獸用抗生素合理使用與抗生素替代

2015年世衛(wèi)組織發(fā)表的報告指出，細(xì)菌對抗生素的抗藥性是全球公共衛(wèi)生的一個“重大威脅”。在分析了114個國家的數(shù)據(jù)之后，該報告稱，全球幾乎所有地區(qū)都出現(xiàn)了細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生抗藥性的問題，報告形容現(xiàn)在是“后抗生素時期”，亦即幾十年來都可以治愈的簡單細(xì)菌感染，如今卻可能無法治愈。中國科學(xué)院廣州地球化學(xué)研究所發(fā)布的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，2013年中國抗生素總用量約為16.2萬噸，占全球一半的用量，其中52%為獸用抗生素，抗生素在獸醫(yī)中的不當(dāng)使用再次引發(fā)關(guān)注。

1、 獸用抗生素濫用/亂用現(xiàn)狀及危害 

獸用抗生素通常包括兩大部分，即注射用抗生素（治療藥）與飼料添加劑用抗生素（又稱動物生長促進(jìn)劑）。關(guān)于獸用抗生素中的飼料添加劑用途已引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。許多新型抗生素產(chǎn)品（如頭孢克洛、新喹諾酮類的環(huán)丙沙星、司帕沙星等以及大環(huán)內(nèi)酯類的阿奇霉素等）上市短短幾個月即已發(fā)現(xiàn)有耐藥菌株產(chǎn)生，其中很大原因與畜禽飼料中大量使用抗生素作為添加劑有關(guān)。動物腸道中的耐藥菌會通過糞便進(jìn)入土壤，再通過農(nóng)作物—食物鏈傳遞給人類，最終使人體內(nèi)產(chǎn)生相同的耐藥菌株。如幾年前國外廣泛報道的“超級細(xì)菌”（耐萬古霉素的金葡菌）的出現(xiàn)即為一典型例子。

動物濫用、亂用抗生素造成的危害比瘦肉精大得多，因?yàn)槭萑饩粫苯游：οM(fèi)人群，而濫用、亂用抗生素不但直接危害消費(fèi)人群，而且會導(dǎo)致耐藥菌甚至超級細(xì)菌的產(chǎn)生，給人和動物造成巨大潛在威脅。長期以來，制藥企業(yè)都在和細(xì)菌的耐藥性“賽跑”，最終的結(jié)果是制藥企業(yè)“落敗”。上世紀(jì)80年代，全球有40多家制藥企業(yè)競相研發(fā)抗生素，而現(xiàn)在，還在研發(fā)抗生素的大型制藥企業(yè)不超過4家。究其原因，是因?yàn)榭股匮邪l(fā)需要耗費(fèi)大量時間和金錢，但是新產(chǎn)品上市僅僅兩年，耐藥菌就出現(xiàn)了。產(chǎn)品效力下降嚴(yán)重影響了銷售，按照市場規(guī)律，創(chuàng)新藥物至少需要銷售5年才有利可圖，而兩三年的時間藥廠根本就收不回成本，因此紛紛退出抗生素“競賽”。其中，抗生素的濫用、亂用也進(jìn)一步加速了藥廠抗生素研發(fā)不斷縮水的進(jìn)程。我們應(yīng)該清醒的認(rèn)識到，抗生素是一種寶貴的醫(yī)藥資源，而且在很大程度上是一種不可再生資源，隨著耐藥性的擴(kuò)散和不同抗生素效力的下降，可以認(rèn)為這是一種醫(yī)藥資源的“耗竭”。從研發(fā)和使用角度講，抗生素的不合理使用也是一種巨大的“資源浪費(fèi)”。

2、抗生素補(bǔ)充與替代 

抗生素耐藥的普遍化使有效替代藥物的研究成為學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)熱點(diǎn)。以下是一些有希望的抗生素替代方法與潛在產(chǎn)品。

1）抗菌肽：是由宿主產(chǎn)生的一類能夠抵抗外界病原體感染的內(nèi)源性小分子多肽，廣泛存在于各種生物體內(nèi)。它與傳統(tǒng)抗生素的作用機(jī)制不同，故細(xì)菌不易對它產(chǎn)生耐藥性。目前世界上已知的抗菌肽共有1700余種，并且不斷有新發(fā)現(xiàn)的抗菌肽被補(bǔ)充到抗菌肽數(shù)據(jù)庫中。由于從動植物中分離和化學(xué)合成抗菌肽成本高昂，主要通過蛋白重組和發(fā)酵工藝規(guī)模化生產(chǎn)抗菌肽。通過對抗菌肽分子的有效改造，能夠提升其抗菌效力。

2）噬菌體：在所有抗生素替代品中，噬菌體（即攻擊細(xì)菌的病毒）在臨床上使用時間最久。與抗生素相比噬菌體有很多優(yōu)勢：每一種噬菌體只攻擊一種類型的細(xì)菌，因此噬菌體治療不會損傷機(jī)體內(nèi)無害的細(xì)菌。另外，自然界為人們提供了用之不竭的噬菌體資源，在細(xì)菌出現(xiàn)抗性時很容易找到替代品。

3）群體感應(yīng)及生物被膜抑制劑：在自然界中，很大一部分的微生物以生物膜的形式生存，使其可以抵抗抗生素以及人體免疫系統(tǒng)的清除。群體感應(yīng)是指細(xì)菌能自發(fā)產(chǎn)生、釋放一些特定的信號分子，并能感知其濃度變化，調(diào)節(jié)微生物的群體行為。任何能阻斷病原菌對信號分子感應(yīng)的方式都可以減弱細(xì)菌的致病力。相對于傳統(tǒng)抗生素而言，群體感應(yīng)抑制劑不會對細(xì)菌產(chǎn)生強(qiáng)烈的生存壓力，避免耐藥菌株的產(chǎn)生，因此這類化合物具有巨大的開發(fā)價值。

4）抗體：通過免疫刺激和被動免疫應(yīng)答，可以獲得具有預(yù)防、治療效應(yīng)的特異性抗體。其中卵黃抗體（IgY）更具商業(yè)優(yōu)勢，IgY能抵抗幼齡動物腸道中胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的消化，故常在幼畜飼料或添加劑中加入一定量的針對某種特定疾病的IgY，以使其獲得有效的被動免疫。此前認(rèn)為因技術(shù)與成本障礙難以在獸醫(yī)臨床上推廣的基因工程抗體現(xiàn)在也在獸醫(yī)上逐漸看到應(yīng)用前景。例如可借鑒轉(zhuǎn)基因技術(shù)，可將抗體基因?qū)氲斤暳现?，起到防病治病的作用?/span>

5）天然產(chǎn)物/中草藥：中草藥是天然物質(zhì)，通常具有低毒、無抗藥性、功能性強(qiáng)、經(jīng)濟(jì)實(shí)用等特點(diǎn)，在殺菌抑菌的同時往往兼具促生長、提高飼料轉(zhuǎn)化率、抗病毒、增強(qiáng)免疫力、抗應(yīng)激等功能。獸醫(yī)臨床上使用的中草藥（或相應(yīng)的飼料添加劑）或具有直接的抑菌殺菌作用、或通過抑制細(xì)菌的毒力因子從而降低細(xì)菌的危害、或通過改善、提高機(jī)體免疫系統(tǒng)功能而起到間接抗菌作用、或上述方式兼而有之。

6）菌影：是革蘭陰性菌被噬菌體的裂解基因裂解后形成的完整細(xì)菌空殼，不含有胞漿成分，但仍保持細(xì)菌細(xì)胞形態(tài)、黏附性、細(xì)菌表面抗原性等特性。與傳統(tǒng)的滅活苗相比，其具有菌體表面抗原決定簇并保留天然構(gòu)象，可同時刺激機(jī)體產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫，免疫原性優(yōu)于滅活苗。同時，菌影又可作為亞單位疫苗和核酸疫苗的理想載體，用于構(gòu)建細(xì)菌多價或多聯(lián)疫苗。

7）微生態(tài)制劑：可促進(jìn)腸道正常微生物菌群生長繁殖、抑制致病菌生長繁殖，從而達(dá)到調(diào)節(jié)腸道免疫和促進(jìn)動物生長的作用。微生態(tài)制劑雖然能部分替代抗生素，但目前微生態(tài)制劑與抗生素的普遍使用是相互矛盾的。在目前微生態(tài)制劑的基礎(chǔ)上，也可考慮通過基因改造等方式，通過對一些優(yōu)勢菌種的遺傳改造，導(dǎo)入優(yōu)勢基因如必須氨基酸合成酶基因、疫苗基因等，讓微生態(tài)制劑在腸道內(nèi)產(chǎn)生必需氨基酸或某些傳染病病原的免疫保護(hù)蛋白，從而刺激機(jī)體對病原菌或其他病原產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)，避免額外的疫苗注射過程。

8）飼用酶制劑：其具有直接分解營養(yǎng)物質(zhì)、提高飼料利用率、改善消化機(jī)能、激活內(nèi)源酶分泌和提高消化酶濃度的作用，可代替抗生素的促生長作用。類似功能的抗生素替代物還有合生元（素）、有機(jī)酸制劑、化學(xué)益生素（寡糖）和益生素制劑及其發(fā)酵飼料等。

9）開發(fā)新型抗生素：采用新型手段從微生物，尤其是從極端微生物環(huán)境下的生物資源入手，尋找新型抗生素?，F(xiàn)已開發(fā)出的新型雜合抗生素即通過激活放線菌沉默基因生產(chǎn)新的抗生素。或利用現(xiàn)代化學(xué)與合成技術(shù)，在原有的抗生素基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或人工模擬合成新的半合成抗生素。

10）開發(fā)抗生素新劑型：老藥新用，通過劑型和給藥方式的改良、優(yōu)化，有助于提高抗生素的使用效果、降低藥物殘留的風(fēng)險。取決于獸醫(yī)現(xiàn)實(shí)需求，可以積極開發(fā)靶向制劑、局部給藥制劑和納米藥物制劑等新劑型。

盡管有多種抗生素替代策略，現(xiàn)仍多處于研發(fā)階段，上市使用的產(chǎn)品較少，同時考慮到目前抗生素合理使用的不可替代性和畜禽養(yǎng)殖者的利益，并不宜全面禁止使用抗生素。目前應(yīng)重視謹(jǐn)慎合理的抗生素使用原則、科學(xué)使用抗生素替代以及還原動物腸道微生態(tài)平衡。不同的抗菌策略之間并不必然是互相排斥、競爭的關(guān)系，可以形成互為補(bǔ)充的抗菌“組合拳”。

3、合理使用抗生素 

抗生素濫用、亂用不只是過度使用，準(zhǔn)確地說是不規(guī)范使用。使用抗生素最好是“一刀斃命”，最忌諱的就是“溫柔一刀”。使用劑量不足或過量更容易會誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。因此，對于養(yǎng)殖業(yè)的抗生素使用需要科學(xué)、理性對待。相關(guān)政府職能部門應(yīng)加大宣傳力度，尤其針對中小規(guī)模養(yǎng)殖場和散戶，宣傳抗生素的正確使用方法。建議通過規(guī)范養(yǎng)殖和采用新技術(shù)、新產(chǎn)品逐漸取代飼料添加劑用抗生素，將抗生素的使用應(yīng)更多的限定在治療和處方藥的使用范疇內(nèi)。隨著執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師制度的規(guī)范，我國已經(jīng)逐步有條件開展獸醫(yī)處方的登記、聯(lián)網(wǎng)，以及在此基礎(chǔ)上的獸藥使用監(jiān)測與統(tǒng)計，將使用的抗生素登記記錄。

政府職能部門應(yīng)通過各種途徑加強(qiáng)對獸用抗生素研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、使用全鏈條監(jiān)管與跟蹤。通過抗生素生產(chǎn)渠道的GMP制度、獸藥銷售渠道的GSP制度、抗生素殘留的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)、動物免疫與用藥建檔、畜禽產(chǎn)品信息可追溯制度、抗生素殘留監(jiān)測技術(shù)與產(chǎn)品的開發(fā)推廣、抗生素殘留標(biāo)準(zhǔn)的制定等措施嚴(yán)把獸用抗生素生產(chǎn)、銷售和使用關(guān)，筑起“有抗畜禽產(chǎn)品”進(jìn)入市場的“防火墻”。

進(jìn)一步規(guī)范獸用抗生素的使用，有賴于建立獸用處方藥管理制度和嚴(yán)格運(yùn)行執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師制度，將獸用抗生素的使用全面納入醫(yī)師處方記錄和國家藥物監(jiān)控計劃之中，嚴(yán)格控制抗生素的使用；在遵循必要的治療性抗菌藥使用同時，逐漸降低飼料用抗生素的使用。加強(qiáng)執(zhí)法，結(jié)合農(nóng)業(yè)部近期出臺的全國獸藥（抗菌藥）綜合治理五年行動方案，實(shí)施獸藥標(biāo)簽和說明書規(guī)范行動，嚴(yán)厲打擊標(biāo)簽和說明書擅自改變適應(yīng)癥、改變用法用量等嚴(yán)重影響獸藥安全使用的違法違規(guī)行為。積極引導(dǎo)，加強(qiáng)獸藥安全使用技術(shù)培訓(xùn)和指導(dǎo)，組織開展獸用抗生素風(fēng)險評估，及時淘汰存在風(fēng)險的品種。相關(guān)部門應(yīng)進(jìn)一步激勵獸藥創(chuàng)新，研發(fā)動物專用抗生素，禁用目前人類疾病治療還在使用的抗生素，同時加強(qiáng)對抗生素殘留和耐藥性風(fēng)險的預(yù)警監(jiān)測工作。從丹麥治理抗生素濫用的經(jīng)驗(yàn)來看，在丹麥發(fā)布豬禁止使用非治療性抗生素（尤其是阿伏霉素）之后的16年來，豬用抗生素的使用量下降了50%，產(chǎn)仔量卻有所增加。雖然在禁用初期出現(xiàn)了動物死亡率增加的現(xiàn)象，但在禁用10年后恢復(fù)了正常。可見濫用、亂用抗生素是完全可以抵制的，但同時也是個長期的過程。

在畜牧業(yè)中慎用、限用以及合理使用抗生素應(yīng)是一個有計劃性和協(xié)調(diào)性的過程，過于急躁的行動不利于畜牧業(yè)的健康持續(xù)發(fā)展。通過轉(zhuǎn)變目前我國的飼養(yǎng)方式和加強(qiáng)新技術(shù)與新產(chǎn)品的研發(fā)，逐步找到飼用抗菌藥物類促生長劑的替代物，并在獸醫(yī)臨床上規(guī)范合理地使用抗生素，才有可能使抗生素這把雙刃劍真正地為畜牧業(yè)保駕護(hù)航，造福人類。