漁藥藥理概論(中)

五、漁藥藥效學(xué)的應(yīng)用

1.新藥研發(fā)與漁藥評(píng)價(jià) 新藥在投放臨床或生產(chǎn)應(yīng)用之前，或老藥改變、增加適應(yīng)癥，變化劑型、劑量、給藥途徑及增加使用對(duì)象等，都要進(jìn)行一些藥效學(xué)方面的試驗(yàn)。藥效學(xué)試驗(yàn)主要涉及藥效和安全性評(píng)價(jià)兩個(gè)方面，對(duì)于藥效和安全性評(píng)價(jià)可采取以下措施和方法：

（1）通過臨床療效對(duì)比試驗(yàn)，確認(rèn)新藥的療效和安全性；

（2）對(duì)首次作為飼料添加劑的漁藥，或改變使用對(duì)象、劑量、給藥途徑的漁藥，進(jìn)行生產(chǎn)效能試驗(yàn)；

（3）當(dāng)所評(píng)價(jià)的漁藥與其它漁藥聯(lián)合用藥時(shí)，要通過生產(chǎn)效能試驗(yàn)確認(rèn)它是否符合藥效與藥理機(jī)制，是否會(huì)因配伍導(dǎo)致的藥效拮抗、療效降低，乃至不良反應(yīng)的發(fā)生；

（4）對(duì)于抗微生物漁藥，要測定它對(duì)細(xì)菌的敏感性和抑菌效果，對(duì)于驅(qū)蟲或抗蟲漁藥，要確定它的驅(qū)蟲率、治療指數(shù)、安全性能等；

（5）如若屬于輪換用藥，還應(yīng)觀察它的效果或有無不良反應(yīng)；

（6）監(jiān)察漁藥的效果，收集生產(chǎn)中對(duì)漁藥的信息反饋，對(duì)它的性能特別是有無不良反應(yīng)做出再評(píng)價(jià)，以指導(dǎo)藥劑的生產(chǎn)與應(yīng)用。在新藥用于臨床前，進(jìn)行“三致”實(shí)驗(yàn)，以確定漁藥的安全性。

2.選擇最佳漁藥與使用方法 藥效學(xué)試驗(yàn)也是篩選最有效漁藥的手段，在實(shí)踐中常用以下方法：

（1）針對(duì)疾病的病理狀況，通過對(duì)癥和對(duì)因治療結(jié)合起來選藥；

（2）如對(duì)易引起過敏反應(yīng)的漁藥，用藥前應(yīng)進(jìn)行過敏性試驗(yàn)；

（3）根據(jù)漁藥之間的關(guān)系，選擇可以聯(lián)合使用的漁藥，以增強(qiáng)藥效；

（4）根據(jù)漁藥在吸收、分布以及穩(wěn)定性等方面各有特點(diǎn)，改變其制劑類型和給藥途徑，以最大地發(fā)揮起藥效。

第二節(jié) 機(jī)體對(duì)漁藥的作用----漁藥代謝動(dòng)力學(xué)

一般來說，藥物的體內(nèi)過程可歸納為兩大方面：一是藥物在機(jī)體內(nèi)位置的變化，即藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，如吸收、分布、排泄；二是藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，即藥物的轉(zhuǎn)化（也是狹義的代謝）。這兩個(gè)過程不是孤立的，而是相互交織、結(jié)合進(jìn)行的，也就是說藥物在運(yùn)轉(zhuǎn)的同時(shí)也會(huì)發(fā)生化學(xué)變化。藥物進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體在對(duì)其產(chǎn)生各種作用的同時(shí)，也在確定著藥物在體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)并改變藥物。藥物代謝動(dòng)力學(xué)就是研究藥物在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系，就是研究藥物在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、排泄、代謝規(guī)律，特別是血漿藥物濃度隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué)。

水生動(dòng)物生活在水環(huán)境中，多數(shù)屬于冷血變溫動(dòng)物，其生理、生化機(jī)能與人、畜不同，因此它對(duì)藥物的處置過程與恒溫動(dòng)物有著顯著差別；水生動(dòng)物種類繁多，不同種屬的水生動(dòng)物其藥動(dòng)學(xué)差別也很大。由于漁藥藥動(dòng)學(xué)資料缺乏，長期以來基本上借鑒于人、獸醫(yī)的用藥原則與經(jīng)驗(yàn)，因此在某些情況下造成了漁藥濫用和誤用。近年來漁藥代謝動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)展較為迅速，如抗菌藥物氯霉素、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、呋喃唑酮、土霉素、復(fù)方新諾明、紅霉素和磺胺二甲嘧啶等，分別在羅非魚、中華絨螯蟹、對(duì)蝦、大黃魚、鰻鱺、草魚、鯉魚及中華鱉等水生動(dòng)物體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)和殘留消除規(guī)律進(jìn)行了研究，比較了給藥方式、給藥劑量、種屬差異、溫度、鹽度、性別、年齡等因子對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響，為漁藥的安全、規(guī)范使用提供了重要依據(jù)。

一、漁藥在體內(nèi)的基本過程

藥物在體內(nèi)的過程主要是吸收、分布、代謝和排泄等四個(gè)過程。整個(gè)過程均與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式有關(guān)，它可通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（包括簡單擴(kuò)散、易化擴(kuò)散、濾過）、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲/吞噬作用和離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)等方式完成。

1.吸收 指用藥部位轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中的過程。吸收的快慢、難易決定了藥效發(fā)生的遲早，它受漁藥本身的理化性質(zhì)、濃度、給藥途徑、吸收面積以及局部血流量和血流速度等因素的影響。

（1）藥物的理化性質(zhì) 通常情況下，晶體、液體類漁藥比膠體類易吸收，脂溶性的比水溶性的易吸收。

（2）溶媒 一般混懸液和膠體液比水溶液的吸收慢，若使易溶于水的漁藥吸收速度減慢時(shí)，可加入其它物質(zhì)使其成混懸液或膠體液。

（3）局部組織的血流量 當(dāng)水生動(dòng)物患出血病時(shí)，因其機(jī)體周圍循環(huán)衰竭，使得吸收速度大大減慢。

（4）給藥途徑 一般口服給藥比注射給藥吸收困難且速度慢；對(duì)于同一種給藥途徑，吸收面積愈大，吸收就愈多、愈快。

（5）吸收環(huán)境 胃排空、腸蠕動(dòng)的快慢、腸內(nèi)容物的性質(zhì)和多少都可影響口服的吸收效果；排空快、蠕動(dòng)增加或腸內(nèi)容物多，可阻礙漁藥與吸收部位的接觸，使吸收減慢、吸收量減少；油和脂肪可促進(jìn)脂溶性漁藥的吸收；此外，食鹽的存在、pH等都可影響漁藥的吸收。

2.分布 漁藥被吸收后，進(jìn)入血液，然后隨血液循環(huán)向全身各組織分布。漁藥的分布有的是均勻的，也有的是不均勻的。影響漁藥分布的因素有漁藥對(duì)不同屏障（如毛細(xì)血管壁、血腦等）的透過作用，漁藥與組織的親和力和與血漿蛋白的結(jié)合力，漁藥在生理膜兩側(cè)的pH差異以及漁藥解離度。有些漁藥由于與組織的親和力不同，它就可能會(huì)集中于某些器官，如汞、砷等重金屬和一些類金屬制劑，它們多沉積在如肝、腎等內(nèi)臟組織中。有些漁藥由于與血漿蛋白的結(jié)合力與其他一些漁藥存在差異，它們與血漿蛋白結(jié)合后，不易通過細(xì)胞膜而影響了它在體內(nèi)的分布，如磺胺噻唑與血漿蛋白的結(jié)合能力比磺胺嘧啶高，所以它滲透至體內(nèi)分布的濃度就比磺胺嘧啶低，因此磺胺噻唑在水生動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的抗菌作用就比磺胺嘧啶低。還有些漁藥因其理化性質(zhì)的影響，也會(huì)影響其分布，如脂溶性或水溶性的小分子漁藥容易進(jìn)入細(xì)胞，而非脂溶性的大分子漁藥或離子型漁藥卻不能直接透過細(xì)胞膜直接進(jìn)入細(xì)胞，因此它們進(jìn)入細(xì)胞的速度明顯較慢，其分布量也就明顯減少。

3.代謝 指漁藥在體內(nèi)經(jīng)過氧化、還原、分解或結(jié)合等不同方式而發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變的過程。肝臟是漁藥代謝的主要器官，各種漁藥代謝酶（簡稱藥酶）在漁藥代謝中起著重要作用。漁藥代謝的生物學(xué)意義在于：

（1）漁藥代謝鈍化（也稱滅活），即由活性漁藥變成無活性的代謝物；

（2）漁藥產(chǎn)生活性，由無活性的漁藥變成有活性漁藥；

（3）由活性漁藥變成另一活性代謝物；

（4）形成水溶性的極性化合物，有利于排泄。

因此，可以把漁藥代謝看成是機(jī)體對(duì)漁藥的防抑反應(yīng)。

多數(shù)漁藥在體內(nèi)的代謝常分為兩個(gè)階段進(jìn)行。第一階段通常是氧化、還原和水解反應(yīng)，使?jié)O藥滅活；第二階段是結(jié)合反應(yīng)，使?jié)O藥活性降低或滅活，并使極性增加。各種漁藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程不一，有的只需經(jīng)過一步轉(zhuǎn)化，有的要經(jīng)過多步轉(zhuǎn)化生成多個(gè)代謝物，有的不經(jīng)轉(zhuǎn)化直接由腎（或鰓）排除體外。

4.排泄 漁藥從體內(nèi)最后排出體外的過程稱為排泄。魚類的腎臟是漁藥排泄的主要器官，其次是鰓和腸。漁藥的消除速度也決定著漁藥作用的強(qiáng)度與時(shí)間，因此當(dāng)水生動(dòng)物的腎臟機(jī)能衰退時(shí)，用藥要謹(jǐn)慎。

不同的漁藥排泄速度差異也很大。有些漁藥如青霉素等，半衰期較短，而另一類漁藥，如汞、砷等重金屬、類金屬制劑等，半衰期則較長，甚至可在水生動(dòng)物機(jī)體內(nèi)形成蓄積。蓄積是漁藥進(jìn)入機(jī)體的速度大于漁藥自身機(jī)體消除的速度時(shí)產(chǎn)生的。在反復(fù)用藥時(shí)，若水生動(dòng)物機(jī)體內(nèi)解毒或排泄發(fā)生障礙，極易形成蓄積性中毒。

二、血漿藥物濃度

漁藥的效能決定于體內(nèi)特別是作用部位的藥物濃度，而血漿藥物濃度是反映作用部位漁藥濃度的重要指標(biāo)。血漿藥物濃度隨著給藥劑量、給藥間隔時(shí)間以及漁藥在體內(nèi)過程的變化而變化。當(dāng)給藥量較大，給藥間隔時(shí)間較短，以及吸收速度超過消除速度時(shí)，血漿藥物濃度相應(yīng)增高；反之，血漿藥物濃度則降低。

血漿藥物濃度是確定給藥合適劑量，規(guī)定合適給藥間隔時(shí)間，指導(dǎo)合理臨床用藥、安全用藥的重要依據(jù)。反映給藥后時(shí)間與血藥濃度變化的關(guān)系稱為藥時(shí)關(guān)系。

三、藥動(dòng)學(xué)的主要參數(shù)

1.半衰期 指血藥濃度下降一半的時(shí)間。是藥代動(dòng)力學(xué)最基本的一個(gè)參數(shù)，是一個(gè)固定的數(shù)值，不因血藥濃度的高低而改變，也不受漁藥劑量和給藥方式的影響，當(dāng)然在水生動(dòng)物的生理或病理情況有所變化時(shí)，某一漁藥的半衰期也會(huì)有所差異。

臨床上半衰期具有重要的時(shí)間意義。一次給藥后，血藥濃度約經(jīng)過5個(gè)半衰期后降低到96%以上；如果每隔一個(gè)半衰期給藥一次，則經(jīng)5個(gè)半衰期血藥濃度可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。因此，為了維持比較穩(wěn)定的有效血藥濃度，給藥間隔時(shí)間不宜超過半衰期，但為了避免蓄積中毒，給藥間隔又不宜短于該藥的半衰期。半衰期短的漁藥給藥次數(shù)要比半衰期長的漁藥頻繁一些，劑量應(yīng)高一些；個(gè)別半衰期特別短或特別長的漁藥，則必須采取特殊的給藥方式。一般來說給藥方法可依據(jù)以下原則確定：

（1）確定漁藥產(chǎn)生療效所需最小值（即維持量）和該藥的最小中毒濃度；

（2）血漿濃度允許在維持量2倍范圍內(nèi)變動(dòng)無毒性反應(yīng)時(shí)，先服1個(gè)維持量2倍的初劑量；

（3）每隔1個(gè)半衰期再服1個(gè)維持量；

（4）根據(jù)防治要求確定適當(dāng)給予劑量。

其計(jì)算公式是：T1/2=0.693/K（min），其中K=2.303S，S為直線上任意兩點(diǎn)算出的斜率。

2.表觀分布容積 指漁藥在體內(nèi)的分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)漁藥總量

(A)與血藥濃度(C)的比值。它反映漁藥在體內(nèi)的分布范圍或漁藥與組織中生物大分子的結(jié)合程度。利用Vd數(shù)值，可以了解漁藥在體內(nèi)分布的情況，從血藥濃度計(jì)算出機(jī)體內(nèi)的漁藥總量或計(jì)算出要求達(dá)到某一血漿有效濃度時(shí)所需的漁藥劑量。但Vd是理論上或計(jì)算所得的表示漁藥應(yīng)占有的體液容積，而非漁藥在體內(nèi)真正占有的體液容積。其計(jì)算公式是：Vd=A/C(ml/kg)。

3.清除率 指單位時(shí)間內(nèi)漁藥從體內(nèi)完全消除的表觀分布容積數(shù)，即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血液中藥量被消除。其數(shù)值大小與T1/2成反比，可定量地描述漁藥在機(jī)體內(nèi)消除過程的快慢。其計(jì)算公式是：CL=0.693Vd/ T1/2[ml/(kg*min)]。

4.生物利用度 漁藥經(jīng)血管注射入水生動(dòng)物體內(nèi)，若將其吸收率定為100%，而除此之外的給藥方式，無論腹腔注射、肌肉注射、浸浴或口服，都會(huì)有吸收率的損失，二者之比就是生物利用度。它表明漁藥被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度大小，是決定漁藥量效關(guān)系的首要因素。生物利用度高的漁藥，用藥量少，組織效率高，損失于水體的藥量少；生物利用度低的漁藥，用藥量大，效率低，在水體中藥量損失大，造成水污染和抗藥菌的產(chǎn)生。

5.速率常數(shù) 描述漁藥體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率快慢的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，速率常數(shù)越大，漁藥轉(zhuǎn)運(yùn)和消除過程也越快。速率常數(shù)用時(shí)間的倒數(shù)為單位，如1/h。

四、影響藥動(dòng)學(xué)的因素

1.種屬差異 一般同屬不同種的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律比較相似，而不同屬的差異比較顯著。

2.健康狀況 營養(yǎng)不良或疾病引起的體重減輕，體內(nèi)脂肪和蛋白質(zhì)減少，影響漁藥與血漿蛋白結(jié)合率；肝藥酶活性降低，藥物排泄緩慢，易產(chǎn)生蓄積；生物利用度也有所差異，如土霉素用于香魚在健康體內(nèi)口服的生物利用度明顯高于患弧菌病時(shí)。

3.水溫 一般來說，在一定溫度范圍內(nèi)，漁藥的代謝強(qiáng)度與水溫呈正相關(guān)。水溫升高，代謝速度加快，達(dá)峰時(shí)間縮短，同時(shí)清除率增大，消除速度加快，但是藥-時(shí)曲線下面積減少。

4.給藥途徑 不同的給藥途徑使藥動(dòng)學(xué)特征有明顯的差異。如藥物的吸收速度，從快到慢一般依次為：肌肉注射、口服、浸浴。在生物利用度上差別也非常顯著，如鯉魚肌肉注射土霉素比口服給藥時(shí)，生物利用度高幾十倍；帶點(diǎn)石斑魚口服氟甲喹比浸浴時(shí)生物利用度高5倍左右；鯉魚口灌諾氟沙星比肌肉注射和混飼口灌給藥時(shí)吸收程度要好。

此外，年齡、性別、鹽度、給藥劑量、聯(lián)合用藥等均會(huì)對(duì)藥動(dòng)學(xué)規(guī)律有一定的影響。

五、漁藥藥動(dòng)學(xué)的應(yīng)用

1.用藥方法的確定 藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)兩者結(jié)合起來研究，共同制定漁藥給藥方案。首先根據(jù)藥效學(xué)研究結(jié)果選擇最合適的漁藥后，就可由藥動(dòng)學(xué)的特征參數(shù)，科學(xué)地制定不同漁藥在不同水生動(dòng)物中的合理給藥方案，如確定給藥途徑、給藥劑量、給藥間隔時(shí)間及療程等。

2.客觀評(píng)價(jià)漁藥 借助藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在量上進(jìn)行對(duì)比而得以實(shí)現(xiàn)。理想的漁藥應(yīng)該在水生動(dòng)物體內(nèi)吸收迅速完全，生物利用度高，血漿蛋白結(jié)合率低，在組織中分布快速而廣泛，對(duì)病原體的殺滅或抑制作用高，對(duì)水生動(dòng)物的保護(hù)性強(qiáng)，且不會(huì)造成積累。

3.促進(jìn)新藥的開發(fā) 藥動(dòng)學(xué)研究為新藥設(shè)計(jì)提供理論基礎(chǔ)和方法，如新藥結(jié)構(gòu)改造，選擇給藥途徑和劑型，確定劑量和用法，優(yōu)選制備工藝和輔料等提供重要依據(jù)。根據(jù)漁藥的吸收規(guī)律，指導(dǎo)制劑的制備與改造，從而提高漁藥的吸收速度和生物利用度。

4.殘留的檢測 在有些組織中漁藥消除較慢，殘留時(shí)間較長，通過對(duì)這些組織的殘留分析，可得知其他組織的殘留狀況，在檢測靈敏度要求較高時(shí)，可為推測漁藥在可食部分的殘留狀況提供參考。因此，將這些組織作為漁藥殘留監(jiān)控時(shí)的首選組織是一個(gè)保險(xiǎn)而安全的措施。藥動(dòng)學(xué)的研究還為漁藥殘留檢測提供了方法。

5.休藥期的制定 可通過了解漁藥的組織分布和清除規(guī)律，制定嚴(yán)格的休藥期。

第四章 影響漁藥作用的因素

漁藥作用是漁藥與水生動(dòng)物機(jī)體相互作用的綜合表現(xiàn)。相同劑量的同一漁藥在不同水生動(dòng)物體內(nèi)不一定能達(dá)到相同的血藥濃度，相同的血藥濃度也不一定達(dá)到相等的藥效，甚至?xí)霈F(xiàn)質(zhì)的差異。出現(xiàn)這種差異的原因是因?yàn)檩^多因素均能影響漁藥的作用，如漁藥自身、給藥方法、環(huán)境因素以及機(jī)體狀況等。只有了解這些因素對(duì)漁藥的影響，才能達(dá)到有效、合理使用漁藥的目的。

第一節(jié) 漁藥自身的因素 

一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)

大多數(shù)漁藥是通過它們參加機(jī)體組織的生化過程而發(fā)揮藥理作用的，藥理作用是漁藥的理化性質(zhì)在生物活體內(nèi)的反映。漁藥的理化性質(zhì)不僅直接決定藥理的強(qiáng)度與效果，也決定漁藥在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布和排泄等過程。由于漁藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)影響著漁藥的理化性質(zhì)，又在較大程度上決定著漁藥作用的性質(zhì)。如對(duì)氨基苯甲酸（對(duì)位氨基安息香酸）為某些細(xì)菌的生長所必須，磺胺類漁藥因其化學(xué)結(jié)構(gòu)與其相似，能發(fā)生抑制性作用。

影響漁藥發(fā)揮作用的理化性質(zhì)包括：漁藥的溶解度（脂溶性、水溶性）、酸堿度、解離度、穩(wěn)定性、揮發(fā)性、吸附力等。如在穩(wěn)定性方面，漂白粉因在空氣中遇二氧化碳緩慢分解，而二氧化氯卻較穩(wěn)定，故二氧化氯的藥效一般要強(qiáng)于漂白粉；次氯酸鈉在堿性條件下較穩(wěn)定，但遇酸卻會(huì)分解，故在酸性條件下它會(huì)被分解而藥效降低；同樣因三氯異氰尿酸在酸性條件下要比在堿性條件下穩(wěn)定，所以它的藥效在酸性條件下就強(qiáng)。又如吸附力也影響著藥效，漁藥的顆粒小，它相對(duì)的表面積就大，機(jī)體對(duì)其吸附力就強(qiáng)，如灰黃霉素0.7um顆粒要比10um大顆粒口服吸收量高2倍，其藥效也就強(qiáng)得多。

二、劑型

漁藥的劑型可影響漁藥在水生動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的吸收速率，導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度和生物利用度的差異，從而影響療效。研究表明，不同劑型的漁藥盡管所含的藥量相等，即藥劑當(dāng)量相同，但藥效強(qiáng)度卻不盡相等。因此，常需要用生物當(dāng)量，即漁藥的不同制劑能達(dá)到相同血藥濃度的劑量比值，作為比較標(biāo)準(zhǔn)來衡量藥效強(qiáng)度。因此，應(yīng)根據(jù)水生動(dòng)物的種類和規(guī)格、發(fā)病類型及程度、漁藥的性質(zhì)等加以選用相應(yīng)的劑型。只有采用合適的劑型，并通過正確的給藥方法，才能保證用藥效果。

由于水生動(dòng)物的種類繁多，生態(tài)習(xí)性、生理特點(diǎn)、攝食方式各異，因此選擇正確的劑型對(duì)有效地發(fā)揮漁藥的療效尤為重要。目前，漁藥的劑型較為單一，常用的僅為內(nèi)服散劑和潑灑劑，在一定的程度上限制漁藥的發(fā)展，對(duì)于內(nèi)服散劑和潑灑劑來說，也還存在著適口性、嗜食性和易溶性、分散性等問題，因此加強(qiáng)漁藥劑型的研究是提高藥效的關(guān)鍵之一。

此外，漁藥有效成分的含量、漁藥的純度和均勻度、填充劑和賦形劑的類別以及生產(chǎn)工藝過程等都會(huì)影響漁藥的劑型，從而影響藥效發(fā)揮。

三、劑量

劑量是指漁藥的用量，在安全范圍內(nèi)，漁藥的作用會(huì)隨著劑量的大小而有相應(yīng)的差異，有的漁藥還會(huì)因劑量的變化而發(fā)生質(zhì)的變化。如大黃在小劑量時(shí)有健胃作用，中等劑量時(shí)表現(xiàn)出停止瀉作用，而在大劑量下卻起著瀉下作用；又如大多數(shù)金屬收斂藥（如硫酸鋅等）用于局部時(shí)，低濃度表現(xiàn)收斂作用，中等濃度出現(xiàn)刺激作用，高濃度時(shí)則表現(xiàn)出腐蝕作用。不同個(gè)體對(duì)同一劑量漁藥的反應(yīng)也是存在差異的，因此對(duì)于不同的水生動(dòng)物甚至同一種水生動(dòng)物的不同年齡、不同養(yǎng)殖階段，以至不同生理狀態(tài)其漁藥的給予劑量應(yīng)有所不同。

此外，不同病原菌或同一病原菌的不同菌株其耐藥性可有差異，且常有地區(qū)特點(diǎn)。生產(chǎn)上為增強(qiáng)藥效、避免耐藥菌株的產(chǎn)生，常采用聯(lián)合用藥、使用窄譜抗菌藥等方法，因此，既要根據(jù)病原菌株不同的耐藥狀況，又要考慮到使用的漁藥種類及配伍的不同，從而選用適合的給藥劑量，可根據(jù)藥敏試驗(yàn)確定敏感藥物。為避免造成漁藥殘留與病原菌產(chǎn)生耐藥性，不提倡通過加大漁藥劑量、延長療程的方法來防治病害。

任何只有在其劑量范圍內(nèi)使用，才能做到安全有效。當(dāng)使用的劑量不足時(shí)，漁藥有可能不產(chǎn)生明顯效應(yīng)，從而達(dá)不到防病治病的目的。相反，當(dāng)漁藥超過一定的劑量范圍就可能使其作用由量變引起質(zhì)變，導(dǎo)致水生動(dòng)物中毒，甚至死亡。這一現(xiàn)象在消毒劑、殺蟲劑尤為明顯。

漁藥一般采取“群體化”給藥的方法，對(duì)于劑量的確定，在口服時(shí)，常以主動(dòng)攝食的水生動(dòng)物的總體重計(jì)算給藥劑量，藥浴或全池潑灑給藥則按水體體積計(jì)算給藥劑量。

四、漁藥的相互作用

漁藥相互之間的作用，會(huì)使?jié)O藥治療效果及不良反應(yīng)產(chǎn)生質(zhì)和量的變化，可表現(xiàn)于藥動(dòng)學(xué)方面，也可表現(xiàn)于藥效學(xué)方面。

在藥動(dòng)學(xué)方面，一種漁藥能夠使另一種漁藥在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生變化，如通過影響胃腸道對(duì)漁藥的吸收，競爭血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)，誘導(dǎo)或抑制肝臟藥物代謝酶的活性，影響腎臟對(duì)漁藥的排泄等，從而影響另一種漁藥的血藥濃度，改變其作用強(qiáng)度。

在藥效學(xué)方面，可表現(xiàn)出無關(guān)作用、協(xié)同作用、累加作用和拮抗作用等。無關(guān)作用是指兩種或兩種以上漁藥作用于同一種細(xì)菌時(shí)，其抗菌作用不變；協(xié)同作用是指兩種或兩種以上漁藥合用時(shí)所需濃度較它們分別單獨(dú)使用時(shí)低，且療效增加；如果漁藥作用的效果僅等于各藥之和，則為累加作用；漁藥合用的效果小于其單獨(dú)使用時(shí)作用的總和，則為拮抗作用。有些漁藥不僅表現(xiàn)出協(xié)同作用，還能相互糾正缺點(diǎn)，提高療效，如三磺合劑就是將三個(gè)磺胺類漁藥合并使用，制成混懸液，在它們的抗菌效果增強(qiáng)的同時(shí)，還降低其對(duì)腎臟的毒性。但是有些有毒副作用的漁藥合用時(shí)，不會(huì)使其毒副作用減弱，反而會(huì)導(dǎo)致其增強(qiáng)，如鏈霉素、慶大霉素或新霉素同時(shí)或先后使用均可導(dǎo)致腎臟毒性反應(yīng)增加。對(duì)存在拮抗作用的漁藥稱為配伍禁忌，表4-1是常用漁藥的配伍禁忌。如果病情確實(shí)需要兩種存在配伍禁忌的漁藥使用時(shí)，應(yīng)錯(cuò)開使用，使前一種漁藥藥性基本消失后再使用后一種漁藥，如非要用三氯異氰尿酸和生石灰防病治病時(shí)二者間隔時(shí)間要在7天以上。

表4-1 常用漁藥的配伍禁忌

在生產(chǎn)實(shí)踐上，水生動(dòng)物疾病的發(fā)生常存在混合感染、并發(fā)性感染和繼發(fā)性感染等現(xiàn)象，因此多采用聯(lián)合用藥。

為了增強(qiáng)主藥的藥效或避免漁藥的不良反應(yīng)，常在主藥中添加合適的輔藥，如硫酸銅∶硫酸亞鐵（5∶2）合用，通過硫酸亞鐵清除創(chuàng)面而提高硫酸銅殺滅寄生蟲的效果。

抗菌類漁藥聯(lián)用應(yīng)謹(jǐn)慎。有的抗菌漁藥合用時(shí)，其殺菌作用表現(xiàn)相加或協(xié)同；有的合用時(shí)，則可能產(chǎn)生拮抗作用。如卡那霉素與四環(huán)素聯(lián)用，對(duì)殺滅嗜水氣單胞菌有協(xié)同作用；土霉素與磺胺類藥物合用時(shí)，表現(xiàn)為拮抗作用。

總之，聯(lián)合用藥時(shí)要注意配伍禁忌、各種漁藥的理化性質(zhì)及藥理作用，水生動(dòng)物的生理狀況和環(huán)境條件等。當(dāng)兩種或兩種以上漁藥混合使用時(shí)，有時(shí)還須注意漁藥混合的次序。