敵人與盟友：生物技術如何善用病毒

編者按：

病毒曾經可能僅僅是我們的敵人，但現(xiàn)在有些病毒卻變成了我們最有價值的盟友。病毒，在數(shù)十億年的進化過程中獲得了獨特的能力。而科學家正在努力馴化病毒，利用它們這種獨特的能力來治療棘手疾病。

今天，我們關注病毒的最新應用。希望本文能夠為相關的產業(yè)人士和諸位讀者帶來一些啟發(fā)和幫助。

① 馴化病毒

在公眾心中，病毒可能是“臭名昭著”的，但是在生物學家眼中，病毒有很多值得欽佩的地方。經過數(shù)十億年的進化，這些微小的分子機器具有無與倫比的滲透和寄生于生物的能力（包括我們人類自己）。

數(shù)十年來，科學家們一直在為馴化病毒不斷努力。作為優(yōu)秀的細胞劫持者，病毒是各種生物技術應用的十分有利的工具（從基因療法投遞到消滅超級細菌）。

② 應用1“吃”細菌的病毒

去年，英國衛(wèi)生大臣在世界經濟論壇（World Economic Forum）上表示，抗生素耐藥性對人類的威脅不亞于氣候變化和戰(zhàn)爭。事實上，到 2050 年，抗生素抗性細菌感染將導致每年 1000 萬人死亡。

隨著我們武器庫中有效抗生素的數(shù)量不斷減少，作為細菌的天然天敵，噬菌體病毒備受矚目。早在數(shù)十億年噬菌體就擁有殺死細菌的能力，并且隨著其不斷進化發(fā)展，它們已經變得十分擅長殺死細菌。

噬菌體（Bacteriophages，簡寫 phages）能夠粘附在目標上，并利用目標的內部機制復制制造更多的噬菌體，隨著噬菌體從細菌內部爆發(fā)出來，細菌進而也被摧毀。幸運的是，這些噬菌體病毒無法感染人類細胞，所以它們在被用于細菌感染治療時，對我們是完全無害的。

總部位于維也納的生物技術公司 PhagoMed 是開發(fā)用于細菌感染治療的噬菌體療法的領先者，該公司的幾個治療候選策略目前均處于臨床試驗階段。

PhagoMed 聯(lián)合首席執(zhí)行官和聯(lián)合創(chuàng)始人 Lorenzo Corsini 說：“噬菌體能夠殺死細菌，并不受抗生素耐藥性的影響。它們有一種獨特的作用模式，可以作為現(xiàn)有的且日益衰敗的抗生素治療的補充措施?！?/span>

噬菌體還有一個額外的好處，那就是它們可以極度精準地靶向目標菌株。這就避免了它們殺死有益菌，同時，這也是與傳統(tǒng)抗生素對比而言所存在的明顯優(yōu)勢。

當然，還有一個我們需要考慮的問題就是，隨著時間的推移，細菌是否像對抗生素產生耐藥性一樣對噬菌體也產生抵抗性。Corsini 說：“這個問題可以通過在每個治療中更換噬菌體解決。好消息是，細菌如果對一種噬菌體產生耐藥性，那么它通常會對另一種噬菌體變得敏感，因此這就構建了一個‘良性循環(huán)’。噬菌體病毒和細菌共同進化了數(shù)十億年，誰都沒有在這場進化競賽中取勝。”

③ 應用2腫瘤靶向病毒

病毒天生善于尋找并感染特定的細胞，這使它們成為高精準靶向腫瘤的理想選擇，與此同時，它們不會干擾健康細胞。選擇性識別和破壞腫瘤細胞的病毒被稱為溶瘤病毒。

迄今為止，Amgen 公司的 Imlygic 是唯一被批準的基于溶瘤病毒的癌癥治療措施。它由一種皰疹病毒組成，這種病毒經過基因改造用于治療黑色素瘤。在過去幾年中，溶瘤病毒相關的不同階段的臨床試驗和醫(yī)療水平發(fā)展迅猛，該領域吸引了眾多大型制藥公司的投資，掀起了一波研究浪潮。

在德國，Oryx Translational Medicine 公司正致力于開發(fā)一種基于感染野生型老鼠的溶瘤病毒的治療方案 ParvOryx。這種病毒是一種溶瘤細小病毒 H1（H-1PV），能夠感染和溶解多種癌癥的腫瘤細胞，選擇性殺死多種癌癥的腫瘤細胞（包括膠質母細胞瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、小兒腫瘤等）。

根據(jù)該公司介紹，ParvOryx（parvus 意為 small）是所有溶瘤病毒中最小的，能夠通過血腦屏障達到靶標。與目前正在研究的其他天然或改良溶瘤病毒不同，ParvOryx 不影響正常細胞，對人類也不致病。ParvOryx 的這些特性使得其可以通過腫瘤內和靜脈重復給藥達到加強劑的效果。

Oryx 的首席執(zhí)行官 Bernard Huber 強調說：“人們最初對生物技術和制藥行業(yè)的溶瘤病毒持懷疑態(tài)度。使用溶瘤病毒的爭議主要是源于它們對人類的致病性。與目前處于研究階段的大多數(shù)溶瘤病毒不同，我們的病毒對人類不具致病性，也不會影響正常的細胞和組織?！?/span>

另外，除了直接感染和殺死癌細胞，這種溶瘤病毒能夠影響腫瘤微環(huán)境，使腫瘤更容易被免疫系統(tǒng)察覺，進而提高免疫腫瘤治療的效果。

Huber 解釋說:“我們的候選藥物無論在單一治療還是與抗體療法、檢查點抑制劑或化療的聯(lián)合治療中都表現(xiàn)出了良好的安全性?！?/span>

該公司已成功完成了復發(fā)性膠質母細胞瘤和轉移性胰腺癌的 I/IIa 期臨床試驗，目前正準備啟動一項支持上市許可申請的關鍵試驗。

圖. Adeno-associated virus，AAVs

④ 應用3病毒載體——傳遞遺傳物質

病毒最基本的特征是它們不能自我復制，必須通過侵染其它活細胞達到繁殖的目的。它們必須將自己的遺傳物質注射到目標菌種體內，并利用目標菌種體內的機制系統(tǒng)實現(xiàn)復制繁殖。這種能力是構建病毒載體的基礎。

病毒載體本質上是一種經過改造的病毒——將其致病成分從基因組中移除，并保留基因傳遞特性。這使得它們成為依賴于將遺傳物質引入人類細胞的技術(如基因治療)的給力的萬能工具。

致力于病毒載體研發(fā)的德國公司 Sirion Biotech 公司的創(chuàng)始人兼首席技術官 Christian Thirion 說：“病毒經歷了長期的自然選擇過程，這使得它們成為了最先進的基因傳遞工具，適用于任何和所有類型的組織和細胞。”

最近的一項基于病毒載體的基因治療的案例是 Luxturna，它于 2018 年獲得歐盟批準。Luxturna 是專為因特定基因突變導致的進程性視力喪失的患者設計的。這種基因療法利用病毒載體將突變基因的功能“拷貝傳送”到視網膜細胞中，從而恢復病人的視力。

目前的幾種病毒載體來源于不同種類的病毒，包括基于 HIV 病毒的慢病毒載體、來自普通感冒病毒的腺病毒載體以及 Luxturna 使用的腺相關病毒載體（Adeno-associated virus，AAVs）。

Thirion 表示，AAV 是基因治療領域的超級新星，具有明顯優(yōu)勢：①野生型 AAV 不會引發(fā)人類疾病；②基因表達有效期長達 10 年；③AAV 可以被編輯并靶向特定的細胞或組織類型。所有這些特點使它們成為現(xiàn)代基因治療的理想工具，人們對這項技術的興趣急劇上升。

2019 年，病毒載體供不應求，需求的激增引發(fā)了行業(yè)供貨短缺。病毒載體相關的歐洲生產商商最近擴大了生產規(guī)模以應對市場需求，包括 Sirion Biotech、Oxford Biomedica、Vibalogics 和 Cevec 公司。

雖然病毒的罵名可能永遠不會被完全抹去，但很明顯，我們對病毒研究得越多，它們就越令人印象深刻，這將為造福人類提供更多的可能性。病毒不僅帶來了死亡和疾病，而且迅速成為強有力的新療法的關鍵推動者，如果沒有它們的幫助，這些療法是不可能實現(xiàn)的。