我國對醫(yī)學(xué)蛭類及其天然水蛭素的應(yīng)用現(xiàn)狀與前景

近年來，我國各相關(guān)部門對醫(yī)學(xué)蛭類及其天然水蛭素的開發(fā)與應(yīng)用開始重視，做了不少的工作。根據(jù)中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計，從1994年至2002年底全國各科技期刊發(fā)表了與水蛭醫(yī)藥應(yīng)用有關(guān)的文章多達1000篇以上，然而明確注明以吸哺乳動物血液的醫(yī)學(xué)蛭類為對象并指明蛭類種名的文章不多，其中大多數(shù)文章以及中藥市場銷售的水蛭中成藥實際上用的是不吸哺乳動物血液，只取食螺類體液的寬體金線蛭做原料的。由于寬體金線蛭不含醫(yī)學(xué)蛭類體內(nèi)含有的水蛭素等生物活性物質(zhì)，其體內(nèi)所含有的成分及其作用機理都沒有搞清楚，因此筆者未將這部分文章和水蛭中成藥產(chǎn)品包括在本章的內(nèi)容中。以下介紹一些應(yīng)用效果明顯和具有很好應(yīng)用前景的例子。

湖北省中醫(yī)藥研究院通過藥理、藥效、毒性和臨床試驗，研制并經(jīng)國家醫(yī)藥局批準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)蛭類國家級新藥 – 脈血康膠囊（腸溶），系用日本醫(yī)蛭經(jīng)冷凍、勻漿、干燥、研磨和鈷60照射滅菌等步驟制成。該藥富含水蛭素、透明質(zhì)酸酶、血管擴張劑、纖維蛋白酶抑制劑、抗血栓素等成分，具有極強的活血化瘀、破血散結(jié)作用。通過對日本醫(yī)蛭唾液腺分泌物提取液及整體勻漿液的生化和藥理實驗表明它們均有較強的抗凝血酶活性，對家兔血漿的復(fù)鈣時間、凝血酶原時間均有顯著延長作用，具有較強的纖溶活性，隨著劑量的增加而加強活性呈量效關(guān)系。能有效地抑制血栓形成和血小板黏附，明顯縮短紅細胞電泳時間，降低血清膽固醇TC及血清甘油三酯TG，對微循環(huán)有明顯的改善作用。通過安全性動物實驗證明日本醫(yī)蛭無毒無副作用，對肝、腎無損害。臨床試驗治療腦中風(fēng)有效率達86%，是用于治療與血栓形成有關(guān)的心腦血管疾病的有效制劑?？捎糜谥委熌X血栓、顱內(nèi)血腫、缺血性中風(fēng)、動脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛、高血脂癥、高血壓引起的頭痛和胸悶等。此藥已在重慶多泰藥業(yè)有限公司萬盛制藥廠投產(chǎn)并上市銷售。

中國科學(xué)院水生生物研究所由筆者負責(zé)的醫(yī)學(xué)蛭類應(yīng)用研究課題組于1987年8月至10月與湖北醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院骨科彭建強等醫(yī)生合作，開展了將醫(yī)蛭吸血法用于治療斷指再植術(shù)后瘀血的研究。這是我國首次應(yīng)用饑餓的吸血種日本醫(yī)蛭對五例經(jīng)過高難度末節(jié)顯微外科再植手術(shù)的斷指進行的治療處理，取得了明顯的治療效果，使原來沒有把握接活的斷指都存活了下來。通常斷指再植手術(shù)之后，靜脈血管回流往往發(fā)生障礙，從而減少了動脈血液的供應(yīng)，引起組織的壞死。外科醫(yī)生曾嘗試過用各種機械和化學(xué)的方法來預(yù)防組織壞死都沒有成功，然而利用饑餓的吸血水蛭卻可以清除閉塞組織中淤積的血液，使靜脈血管變得通暢，防止了壞死發(fā)生，從而為毛細血管長入組織贏得了時間，這是一種理想的治療方法，其細菌感染的危險性也極小，可以說比機械和化學(xué)的方法都要安全、經(jīng)濟和簡便。第一例斷指病人系被汽車發(fā)電機切斷左手食指和中指后13個小時做的顯微外科再植手術(shù)，食指僅接通動脈而沒有找到靜脈；第二例斷指病人系沖床夾斷右手食指后4個半小時做的顯微外科再植手術(shù)，食指僅接通動脈而沒有找到靜脈；第三例斷指病人系右手5指和左手3指被切紙機切斷后4個小時做的顯微外科再植手術(shù)，其中右手中指沒有找到靜脈，環(huán)指雖然吻合了靜脈，但回流不通暢。所有的斷指顯微外科再植手術(shù)之后，立即用經(jīng)100毫升生理鹽水加4萬單位慶大霉素浸泡15分鐘的饑餓日本醫(yī)蛭對以上再植的斷指進行吸血治療，每日2 – 3次。吸血治療之前先在再植的斷指末端切一小口，并用生理鹽水搽洗傷口，然后用2 – 4條處理好的日本醫(yī)蛭在切口上吸血。在治療期間，同時用青霉素、氨芐青霉素給病人注射，以提高抗感染能力。五例再植斷指病人的斷指經(jīng)過4 – 5天的吸血治之后，繼續(xù)注射以上抗生素15 – 30天，腫脹漸漸消失，青紫或發(fā)白的斷指逐漸變得紅潤，血液循環(huán)也恢復(fù)正常。再植的斷指生長良好，均未出現(xiàn)細菌感染（見照片圖9-8）。這項工作的成功也為在我國開展耳朵、鼻子、腳趾、皮瓣靜脈瘀血和脈管炎等顯微外科手術(shù)，使用醫(yī)蛭吸血法治療術(shù)后瘀血提供了方法和經(jīng)驗。1985年一個5歲的美國男孩和他被狗咬掉了的耳朵一起被急送到波士頓兒童醫(yī)院進行再植手術(shù)。因為耳朵的血管非常細，幾乎肉眼都難以看清，極易產(chǎn)生藥物難以奏效的并發(fā)癥，通常很難再植成功。經(jīng)過12 小時的再植手術(shù)才將斷了的靜脈和動脈接了起來，血液開始在接上的血管里流動了。但是，由于在靜脈里形成的血塊阻礙了血液流回心臟，手術(shù)后3天再植的耳朵就因為血管充血而呈現(xiàn)紫黑色，盡管使用了肝素和小切口放血，情況仍然危急。在不得已的情況下，醫(yī)生從英國水蛭生物藥物公司得到一批處于饑餓狀態(tài)下的醫(yī)用水蛭并被空運至美國波士頓。經(jīng)過一星期使用醫(yī)蛭吸血法治療術(shù)后瘀血，共用去24條醫(yī)用水蛭，男孩再植縫合的耳朵重新豎了起來并顯示出了血氣，血液循環(huán)恢復(fù)了正常，兩周后男孩出了醫(yī)院，這真是一個醫(yī)療的奇跡。

湖北醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院骨科彭建強、陳振光等（1988）在湖北醫(yī)學(xué)院學(xué)報第9卷第4期上報道了醫(yī)蛭吸血法用于用于處理皮瓣靜脈淤血的實驗研究，他們在大白鼠下腹部島狀皮瓣上制成淤血皮瓣模型，爾后用日本醫(yī)蛭吸血，取得較好的效果。吸血組皮瓣總存活率為93.9%（46/49），未吸血組僅為14.3%（5/49），小切口放血加肝素生理鹽水沖洗組為25%（8/32）。實驗結(jié)果表明醫(yī)蛭吸血法能有效地解除組織靜脈淤血，故可將此法用于吻合血管皮瓣移至或者斷指再植術(shù)后靜脈淤血不宜手術(shù)探查的病人。

圖9-8 應(yīng)用醫(yī)蛭吸血法治療斷指再植術(shù)后瘀血

  a. 左手食指和中指再植手術(shù)后用醫(yī)蛭吸血治療；

  b. 吸血治療結(jié)束后的左手食指和中指；

  c. 右手5指再植手術(shù)后用醫(yī)蛭吸血治療；

  d. 吸血治療結(jié)束后的右手5指

 （楊 潼，彭建強等，1988）

中國中醫(yī)研究院廖福龍、李文等人使用我國產(chǎn)的日本醫(yī)蛭、菲牛蛭、湖北牛蛭、尖細金線蛭、寬體金線蛭和光潤金線蛭干粉提取制備成0.12克/毫升原液，用其做的抗血小板聚集實驗和抗凝全血與血漿復(fù)鈣實驗，完成了七種水蛭抗血小板聚集與抗凝血研究。他們選用健康的新西蘭種家兔為供血動物，用光密度法測定血小板聚集的百分率，用常規(guī)枸櫞酸鈉抗凝血。結(jié)果顯示日本醫(yī)蛭、菲牛蛭和湖北牛蛭都表現(xiàn)出抗血小板聚集作用，其中日本醫(yī)蛭在3.08毫克/毫升濃度下抑制ADP誘導(dǎo)作用；菲牛蛭在9.23毫克/毫升濃度時對血小板最大聚集百分率（PAm）和一分鐘時血小板聚集百分率（ PAr）都有顯著的抑制；湖北牛蛭則需要較高濃度才抑制腺苷二磷酸（ADP）誘導(dǎo)血小板聚集作用；幾種金線蛭超聲提取物則表現(xiàn)了不同程度的促血小板聚集作用，前兩種金線蛭的水煎提取物則表現(xiàn)了顯著的抑制血小板聚集作用。日本醫(yī)蛭、菲牛蛭和湖北牛蛭都表現(xiàn)了強大的抗凝血作用；三種金線蛭的抗凝血作用相對較弱。又據(jù)該院歐興長、張秋海等人（1996）在天然產(chǎn)物研究與開發(fā)第8卷第2期上報道了四種水蛭抗凝血酶作用的研究。結(jié)果表明日本醫(yī)蛭和菲牛蛭兩個吸血種具有很強的抗凝血酶活性，寬體金線蛭和光潤金線蛭兩個非吸血種則只有很弱的抗凝血酶活性。

上海中醫(yī)藥大學(xué)吳大正、韓志芬等人（2002）在上海中醫(yī)藥雜志第8期上報道了水蛭素對凝血酶造成的血管內(nèi)皮細胞單層通透性增高的抑制作用。他們將新生牛主動脈分離獲得的單個內(nèi)皮細胞培養(yǎng)于微孔濾膜上，直至形成致密的單層細胞。通過灌流Hanks液或含5克L-1白蛋白的Hanks 液后，測定經(jīng)10 單位/毫升凝血酶溶液或經(jīng)10單位/毫升凝血酶溶液加10單位/毫升水蛭素處理的液體濾過系數(shù)（Kf）、液體濾過流量（JV）和蛋白質(zhì)滲透壓反射系數(shù)（Q）。結(jié)果證明水蛭素能夠抑制因凝血酶造成的Kf和JV降低，以及Q的升高。凝血酶能夠引起血管內(nèi)皮細胞單層通透性的增高，而水蛭素則能減輕凝血酶的作用。

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院眼科袁曉輝、王萬杰等人（2000）在眼科新進展第4期上報道了水蛭素預(yù)防眼內(nèi)增生性病變的初步觀察。他們?yōu)榱颂接懹盟嗡仡A(yù)防眼內(nèi)增生性病變的效果，采用建立實驗性眼外傷動物模型，隨機分為實驗組和對照組。在實驗組玻璃體腔內(nèi)注入小劑量的水蛭素（每只眼10抗凝單位），對照組采用空白對照，分別觀察2組1、3、5、7、14 d玻璃體混濁及眼底增殖膜形成情況。結(jié)果是實驗組1、3、5 d玻璃體混濁及眼底增殖膜形成明顯低于對照組（p < 0.05）。結(jié)論是水蛭素對眼內(nèi)增生性病變形成有早期的預(yù)防作用。該院眼科鄭燕林與重慶醫(yī)科大學(xué)蔣紀(jì)愷（2001）在中國眼科雜志第1期上報道了水蛭素對外傷性增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變細胞外基質(zhì)的影響。他們?yōu)榱颂接懰嗡貙ν鈧栽錾圆Ａw視網(wǎng)膜病變(PVR) 細胞外基質(zhì)形成的影響。制造穿孔性眼外傷的動物模型，將水蛭素0.1ml (10單位)注入兔玻璃體腔內(nèi)，對照組注入0.1ml的生理鹽水，用放射免疫法測定玻璃體腔內(nèi)粘連蛋白(Laminin, LN) IV型膠原(IV collagen, IVC)的含量。結(jié)果在外傷后1周水蛭素組與對照組比較LN和IVC含量下降（p < 0.05）。結(jié)論：水蛭素對外傷性增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變（PVR）細胞外基質(zhì)的形成具有一定的抑制作用。

  福建中醫(yī)學(xué)院祁明信、黃秀榕等人（2001）在眼科研究第3期上報道了水蛭滴眼液防治半乳糖白內(nèi)障的實驗研究。他們用SD大鼠復(fù)制半乳糖白內(nèi)障模型，配制水蛭滴眼液并以白內(nèi)障滴眼液作為陽性對照，動態(tài)觀察并比較兩組滴眼液對半乳糖白內(nèi)障的影響。在實驗第10天測定兩組晶狀體的超氧化物歧酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化酶（GSH-PX）、谷胱甘肽（GSH）和可溶性蛋白（SP）的含量。結(jié)果表明水蛭滴眼液組較對照組晶狀體渾濁速度慢，程度也輕。水蛭滴眼液組SOD，GSH-PX, GSH的含量均顯著高于對照組。同時也證明水蛭滴眼液具有較好的延緩和減輕半乳糖白內(nèi)障的作用。

第四軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院實驗動物中心楊文清、施新猷等人（1999）在上海實驗動物科學(xué)第4期上報道了光化學(xué)法致大鼠腦血栓及水蛭提取物的治療作用。他們根據(jù)光化學(xué)原理以自制的冷光源（LG105B）誘導(dǎo)大鼠大腦中動脈血栓形成并觀察其后動物行為學(xué)改變、腦水腫程度、腦梗塞面積以及尿激酶和水蛭提取物的治療作用。結(jié)果為誘導(dǎo)后4、12、24小時出現(xiàn)的行為學(xué)改變，以24小時最顯著；腦水腫也以24小時最為嚴(yán)重；腦梗塞灶約占腦（嗅球、小腦和低位腦干除外）切片面積的10.51%；尿激酶和水蛭提取物處理后以上改變均有明顯的改善。以水蛭提取物（2克/公斤）處理可使腦水腫程度下降29%，腦梗塞面積縮小45%。結(jié)果還表明用冷光源（LG105B）可成功建立大鼠大腦中動脈腦血栓模型，水蛭提取物可減輕其腦梗塞程度。他們還在該校學(xué)報（2001年第2期）上報道了水蛭提取物對大鼠腦血栓后腦組織MDA、SOD和 NO含量的影響。為了探討光化學(xué)法誘導(dǎo)大鼠腦血栓形成中丙二醛(MCA)，NO和SOD含量的變化及水蛭提取物(EFH)對腦組織保護作用的機理，采用光化學(xué)法誘導(dǎo)大鼠大腦中動脈（MCA）腦血栓形成模型；觀察腦缺血后以及藥物作用后4小時、24小時腦組織勻漿中MDA、SOD和 NO的含量變化。結(jié)果表明大鼠腦缺血后4小時腦組織勻漿中MDA的含量增高，24小時明顯增高；24小時EFH治療組的MDA明顯降低，由4.77±0.24  mol·L-l降為2.51±0.44  mol·L-l （P<0.05）,與模型組相比24小時SOD的活性明顯增高（P<0.05），NO的含量在腦缺血后2小時降低。24小時與假手術(shù)組相比明顯升高。

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳貴海、李孟峰等人（1998）在中國危重病急救醫(yī)學(xué)第5期上報道了水蛭對腦出血大鼠血三碘甲狀腺素T3、甲狀腺素T4、PRL、生長激素GH、CS的影響。他們用不同劑量的水蛭粗提液喂飼腦出血大鼠，第7天取血以RIA法測激素濃度，結(jié)果證明水蛭對腦出血大鼠血中T3、T4、PRL、GH、CS濃度異常有緩解作用并呈量效關(guān)系, 水蛭可改善出血后下丘腦-垂體-靶腺軸的功能紊亂。

在國外，英國新科學(xué)家雜志曾報道印度醫(yī)學(xué)專家用水蛭治療靜脈曲張，取得了很好的效果。靜脈曲張一般由腿部靜脈中控制血液單向流動的瓣膜功能失常引起，其癥狀主要表現(xiàn)為因血液過分淤積而造成患者腿部腫脹，甚至發(fā)生潰瘍。通常用腿部打繃帶的辦法來對靜脈曲張患者進行治療，但這一過程往往比較痛苦，而且還容易引發(fā)皮膚過敏。印度孟買KEM醫(yī)院等單位利用水蛭有效地去除了靜脈曲張患者腿部的淤血，最終消除了患者的潰瘍或腫脹癥狀。研究人員發(fā)現(xiàn)相對于含氧量較多的動脈血，吸血水蛭更“鐘情”于靜脈血，他們利用吸血水蛭對20名患者進行了試驗，結(jié)果所有患者的潰瘍都得到治愈，18名患者腿部的腫脹大幅度地減輕。國外研究人員還發(fā)現(xiàn)吸血水蛭的唾液腺分泌物提取液能明顯阻礙轉(zhuǎn)移性肺腫瘤的生長，能抑制腫瘤細胞膠原酶活性，兩種吸血水蛭唾液天門冬酸酶能抑制血小板分泌三磷酸腺苷，從而阻止了血小板的聚集。近代研究證明凝血酶是調(diào)節(jié)多種細胞功能的活化劑，如對成纖維細胞和脾細胞的增殖；血小板和內(nèi)皮細胞的分泌；血小板、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和神經(jīng)細胞的前列腺素合成；對單核細胞的趨向性以及平滑肌的收縮性都有影響。凝血酶通過與細胞表面結(jié)合點的作用，影響細胞的功能。當(dāng)凝血酶與水蛭素結(jié)合后，則失去了與這些細胞表面結(jié)合點作用的能力。又據(jù)雅虎新聞網(wǎng)轉(zhuǎn)載2003年11月4日路透通訊社健康新聞報道醫(yī)學(xué)蛭類有助于減緩關(guān)節(jié)炎的疼痛?，F(xiàn)今醫(yī)學(xué)蛭類的應(yīng)用僅限于外科手術(shù)后血液凝固問題的治療，Kliniken Essen-Mitte的 Gustav J. Dobos博士及其同事最近斷言醫(yī)學(xué)蛭類唾液含有能減輕關(guān)節(jié)炎癥狀的抗炎癥物質(zhì)和其他化學(xué)物質(zhì)。在一項膝關(guān)節(jié)炎病人的研究中，Dobos博士的小組將用4至6條吸血水蛭做的單一治療與用一種對關(guān)節(jié)炎常見的治療作了比較。吸血水蛭被用于24個病人患病的膝關(guān)節(jié)疼痛點并讓其在上吸血大約70分鐘，直至離去。該新發(fā)現(xiàn)已在內(nèi)科學(xué)年刊中報道。七天之后，疼痛傷痕在吸血水蛭組中比在用常見的治療方法組中有了較大程度的改善。而且，在功能、僵硬和總的關(guān)節(jié)炎癥狀方面的受益能維持直到治療后的91天，該治療安全而且容易被接受。據(jù)路透社2004年6月28日華盛頓訊，美國食品及藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了用吸血水蛭作為愈合皮膚、移植和恢復(fù)循環(huán)的工具，還批準(zhǔn)了法國

Ricarimpex SAS 公司的吸血水蛭可以用于醫(yī)療上市。