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恩諾沙星，又名乙基環(huán)丙氟哌酸或乙基環(huán)丙沙星，該藥由德國拜爾公司研制，1987年在新西蘭首次上市，我國于1993年成功研制生產(chǎn)，為動物專用第三代氟喹諾酮類藥物，主要抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶，使細菌DNA不能正常復(fù)制，從而起到抑制細菌的作用，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有效，尤其是對革蘭氏陰性菌作用更強。大量研究結(jié)果證實：恩諾沙星具有高度的抗菌活性，對嗜水氣單胞菌、熒光假單胞菌、弧菌、鏈球菌、黃桿菌、巴德氏菌、愛德華氏菌等水生動物的病原菌都表現(xiàn)出較強的抗菌作用。因此，恩諾沙星具有抗菌譜廣、抗菌力強、作用迅速、體內(nèi)分布廣泛及與其他抗生素之間無交叉耐藥性等特點，作為動物專用抗菌藥物廣泛應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖生產(chǎn)中。
恩諾沙星在鯰魚、蝦、鮭魚、鯉魚和中華絨螯蟹等各種水生動物的組織殘留和毒性試驗結(jié)果表明，恩諾沙星在水產(chǎn)動物中使用是安全的。如對鯉魚投喂不同劑量恩諾沙星后，鯉魚酯酶同工酶電泳分析和血清的一些生理生化指標分析，結(jié)果表明：恩諾沙星可使鯉魚酯酶同工酶的活性升高，魚血清總蛋白、白蛋白與球蛋白之比均下降，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、無機磷、非蛋白氮、肌酐呈上升趨勢。可見，恩諾沙星對魚體的組織酯酶同工酶和血液指標的影響都比較小，對機體損傷程度較小。雖然從魚、蝦、蟹等水生動物體內(nèi)的殘留測定結(jié)果表明：按常規(guī)使用劑量(5～50毫克/千克體重)使用時，恩諾沙星不滯留于動物組織，但有資料表明：恩諾沙星的代謝比普通抗生素更為復(fù)雜。體內(nèi)代謝存在種間差異，其體內(nèi)代謝的主要途徑為在肝臟中被代謝成環(huán)丙沙星，其他代謝途徑有：恩諾沙星的N-去烴、呱嗦環(huán)對位氮與葡萄糖醛酸結(jié)合，或呱嗦環(huán)打開等，并主要通過腎臟、其次通過膽汁排出體外。因此，大劑量應(yīng)用時有一定的蓄積性，主要表現(xiàn)為肝腎毒性，其使用劑量的大小與腎臟受損害程度直接相關(guān)。恩諾沙星的副作用主要為：容易引起幼年動物關(guān)節(jié)和軟骨損傷，大量藥物還可能造成消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)甚至神經(jīng)系統(tǒng)的損害。鑒于該藥對人體的危害，世界上許多國家，如日本、美國、歐盟等對進口水產(chǎn)品中恩諾沙星的最高殘留量都有嚴格的控制。尤其是日本，其允許的魚、貝類水產(chǎn)品的最大殘留量標準一律為10毫克/千克，遠高于我國的動物性食品中100毫克/千克的標準。
國際上，恩諾沙星廣泛用于所有食用動物(獸、禽、水產(chǎn)等)。如歐、美等國明文規(guī)定可以用于所有食用動物；英國中央科學實驗室明確說明，恩諾沙星在歐盟是準用藥。在日本恩諾沙星也未列入禁用藥中，根據(jù)其2002年4月18日公布的《關(guān)于水產(chǎn)用藥品的使用》，其規(guī)定的可使用藥中無恩諾沙星，不可使用藥中也無恩諾沙星。
但是該藥在水產(chǎn)上的使用歷史不長，特別是在我國水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中，該藥的廣泛使用在上世紀90年代之后，由于缺乏恩諾沙星在水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥代動力學、中長期殘留參數(shù)，因此在水產(chǎn)養(yǎng)殖生產(chǎn)中使用時，更多的是參照獸藥上或冷水性魚的使用規(guī)范，在使用方法、使用劑量上存在諸多不合理的地方，更不能制定安全、有效的休藥期，因此，我國試行的水產(chǎn)用獸藥恩諾沙星粉中對休藥期的規(guī)定只能按500度日計。
制定科學、合理的用藥規(guī)范，既可提高藥效，節(jié)約生產(chǎn)成本，防止耐藥菌株的產(chǎn)生，同時也可有效地控制藥物殘留?？上驳氖墙?jīng)過水產(chǎn)工作者的努力，恩諾沙星在水生動物體內(nèi)的藥動學和藥效學研究取得了不少的成果，為水產(chǎn)上合理用藥包括給藥方式、給藥劑量、休藥期制定等提供了豐富理論與實際依據(jù)。
一、恩諾沙星的藥效學研究
任何一種藥物的合理給藥方案都應(yīng)該是建立在藥動學研究和藥效學研究的基礎(chǔ)上。恩諾沙星對水產(chǎn)養(yǎng)殖動物上的大多數(shù)病原菌都有抗菌活性，如張雅斌等用恩諾沙星對5種淡水養(yǎng)殖魚類常見病、多發(fā)性致病菌進行抑菌試驗，獲得了恩諾沙星對細菌出血性敗血病、打印病、赤皮病、爛鰓病、腸炎病致病菌的最小抑菌濃度(MIC)分別為0.02、0.04、0.63、0.31、0.04毫克/升；楊雨輝等測定了恩諾沙星對嗜水氣單胞菌的MIC與MBC值為0.0125毫克/升和0.05毫克/升；樊海平等測定鹽酸恩諾沙星對嗜水氣單胞菌和溫和氣單胞菌的MIC與MBC值，均為0.0488毫克/升，且作用效果優(yōu)于鹽酸環(huán)丙沙星。
而國外的研究結(jié)果也表明，恩諾沙星對水產(chǎn)動物的病原菌有良好的抑殺能力。Roque等從墨西哥西北部養(yǎng)殖的南美白對蝦群體分離了144株弧菌，并進行了15種抗生素包括恩諾沙星、氟甲砜霉素、土霉素等的敏感性實驗。結(jié)果表明，所分離的144株弧菌中只有3株對恩諾沙星不敏感。恩諾沙星對余下141株菌的平均最小抑菌濃度MIC為0.45毫克/升。Bowser等通過體外試驗表明，恩諾沙星對魚類大多數(shù)病原菌的MIC約為0.16毫克/升，對最敏感的耶爾森氏菌的MIC約為0.005毫克/升，對不敏感的鏈球菌的MIC為0.25～0.45毫克/升。
根據(jù)恩諾沙星的體外抑菌試驗，恩諾沙星對敏感的病原微生物的最小抑菌濃度小于0.1毫克/升，如氣單胞菌等，但對弧菌、鏈球菌等病原微生物的最小抑菌濃度約為0.2～0.63毫克/升。
二、恩諾沙星的合理用藥
國內(nèi)外已有恩諾沙星在虹鱒、海鱸、大紅鼻子椎鯨、鯉魚、中國對蝦、眼斑擬石首魚、吉富羅非魚、羅氏沼蝦、菲律賓蛤仔、日本鰻、鱸魚、中華絨螯蟹等水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥物代謝動力學和殘留研究的報道。如Stofregen以每天5微克/克體重的劑量給藥，小虹鱒魚的平均恒定血藥濃度達到鏈球菌(魚類中對恩諾沙星最不敏感的病原菌)最小殺菌濃度的4.5倍。方星星等每天以劑量為50微克/克(魚體重)的恩諾沙星分別給中國對蝦投喂藥餌，周期為7天，中國對蝦體內(nèi)恩諾沙星最高含量為(1.68±0.41)毫克/千克。
根據(jù)抗菌藥物有效血藥濃度維持在MIC的4～8倍、且不對機體產(chǎn)生毒害作用的評價標準，對大多數(shù)病原菌而言，恩諾沙星血液中的濃度維持在1毫克/升是有效的治療濃度，而根據(jù)徐維海、何平、楊先樂等人給出的藥代動力學參數(shù)可以計算出，單劑量給藥后，血液中維持1毫克/升藥物濃度的時間：中國對蝦為13.4小時、青魚為30.8小時、中華絨螯蟹為16.57小時。由此我們可以推斷出恩諾沙星在給藥方式上可以采用肌肉注射和口服給藥，雖然肌肉注射的效果要比口服的要好，但是考慮到生產(chǎn)的實際情況還是建議以口服為主。
給藥劑量大小的確定主要依據(jù)血藥濃度，多劑量給藥時的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度；吸收相和消除相半衰期、累積系數(shù)及有效濃度的維持時間，病原菌對恩諾沙星的敏感性等。因此，恩諾沙星的合理給藥方法應(yīng)該是：蝦、蟹等甲殼動物，對氣單胞菌等引起的細菌性疾病，每千克體重5 ～10毫克，每日給藥2次，連用5～7天；對弧菌等引起的細菌性疾病，每千克體重10～20毫克，每日2次，連用5～7天。魚類，對氣單胞菌等引起的細菌性疾病，每千克體重10～15毫克，每日1次，連用5～7天；對弧菌、熒光假單胞菌、黃桿菌等引起的細菌性疾病，每千克體重15～20毫克，每日1次，連用5～7天。
三、恩諾沙星的休藥期
休藥期是指食用組織中的殘留低于組織中允許的最大殘留限量的時間。歐盟規(guī)定恩諾沙星最大殘留限量(MRL)在豬、牛、家禽的腎臟、肝臟、肌肉均為0.3微克/克；我國規(guī)定無公害禽肉及副產(chǎn)品中恩諾沙星、環(huán)丙沙星的最高殘留限量不高于0.10微克/克。水產(chǎn)用獸藥的休藥期以度日表示，即是水溫(度)和時間(天)的乘積。藥物在水產(chǎn)動物體內(nèi)的殘留量與殘留時間與用藥時的水溫、劑量、靶動物的性別、給藥劑量有關(guān)。如(25±1)℃條件下，羅氏沼蝦以10毫克/千克劑量肌肉注射恩諾沙星后，藥物在血液、肝臟、肌肉中的消除半衰期達到69.315小時、70.732小時、69.315小時，同樣劑量在(27±2)℃的水溫條件下，中國對蝦肌肉注射后在肌肉、血液、肝胰腺中的消除半衰期分別為19.70小時、7.03小時、52.03小時，可以推測恩諾沙星在水產(chǎn)動物體內(nèi)的殘留時間比較長，殘留研究也驗證了這一點。
由于恩諾沙星的主要代謝產(chǎn)物是環(huán)丙沙星，因此恩諾沙星休藥期的制定必須考慮環(huán)丙沙星的殘留，徐維海等通過模擬養(yǎng)殖實際，在(27±2)℃條件下，每天以劑量為50微克/克(魚體重)的恩諾沙星分別給吉富羅非魚、中國對蝦投喂藥餌，周期為7天，組織中恩諾沙星和環(huán)丙沙星殘留要達到標準，在吉富羅非魚休藥期為22天(550～638度日)，中國對蝦為12天(300～348度日)，而吳皓等在26～28℃及18～22℃水溫下，以50毫克/千克環(huán)丙沙星的劑量對鰻鱺進行灌胃給藥，結(jié)果在26～28℃水溫下用藥的鰻鱺，其上市前環(huán)丙沙星的停藥期應(yīng)不少于9天(234～252度日)，而在18～22℃水溫下用藥的鰻鱺，其停藥期應(yīng)不少于21天(378～462度日)。但按10～20毫克/千克恩諾沙星在鯉魚、中國對蝦、青魚等水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)計算，在25～28℃水溫條件下，恩諾沙星和環(huán)丙沙星在體內(nèi)殘留時間約為7～9天(175～252度日)。因此，我們建議恩諾沙星使用后的休藥期為：魚類為400度日，蝦蟹等甲殼動物為300度日。
作者：
寧波大學生命科學院 何 平
江省淡水水產(chǎn)研究所 尹文林 沈錦玉
來源：
科學養(yǎng)魚2008.12
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