發(fā)現(xiàn)斑馬魚原始生殖細(xì)胞特化形成的新機(jī)制

原始生殖細(xì)胞（Primordial germ cell，PGC）是發(fā)育過程中最早建立的一群生殖細(xì)胞。作為最早形式的生殖干細(xì)胞，PGC是有性生殖動物生殖發(fā)育的基礎(chǔ)，受到廣泛關(guān)注。目前，PGC的形成有兩種學(xué)說，第一種是以小鼠和人為代表的“后成論”，PGC由其周圍細(xì)胞分泌的信號誘導(dǎo)形成；第二種是以模式生物斑馬魚、果蠅及線蟲等為代表的“先成論”，PGC由卵母細(xì)胞生殖質(zhì)（Germ plasm）決定，早期胚胎發(fā)育過程中獲得生殖質(zhì)組分的細(xì)胞將特化為PGC。

斑馬魚生殖質(zhì)在早期胚胎卵裂過程中逐漸向分裂溝處聚集，生殖質(zhì)聚集障礙導(dǎo)致PGC無法特化形成，說明生殖質(zhì)聚集對PGC特化是必需的。然而，關(guān)于機(jī)體如何調(diào)控生殖質(zhì)聚集所知甚少。

中國科學(xué)院水生生物研究所研究員胡煒團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，sinhcaf基因敲除的斑馬魚胚胎特化形成的PGCs數(shù)目減少，成年后性別偏向雄性，而sinhcaf過表達(dá)胚胎特化形成的PGCs數(shù)目增加，成年后性別偏向雌性。敲除家系中異位過表達(dá)sinhcaf可恢復(fù)突變體中PGCs數(shù)目和性別比例。科研人員對sinhcaf調(diào)控斑馬魚PGC形成的分子機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Sinhcaf是組蛋白去乙酰化酶復(fù)合體的組分之一，敲除sinhcaf后引起斑馬魚FG時期卵泡中組蛋白3乙酰化水平顯著升高，伴隨著驅(qū)動蛋白家族基因kif26ab表達(dá)顯著下降，CHIP實驗表明Sinhcaf能靶向結(jié)合在驅(qū)動蛋白基因kif26ab的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)，且突變體中kif26ab轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的組蛋白3乙?；缴险{(diào)，體外實驗發(fā)現(xiàn)Sinhcaf可促進(jìn)kif26ab啟動子驅(qū)動的基因轉(zhuǎn)錄，表明Sinhcaf對kif26ab基因轉(zhuǎn)錄激活有直接調(diào)控作用。敲降kif26ab基因出現(xiàn)與sinhcaf敲除相似的表型，即聚集到分裂溝處的生殖質(zhì)含量顯著減少；而過表達(dá)kif26ab能部分拯救sinhcaf敲除導(dǎo)致的生殖質(zhì)聚集障礙。

研究表明，斑馬魚的生殖質(zhì)聚集和PGC特化需要Sinhcaf介導(dǎo)的組蛋白去乙?；恼{(diào)控作用，并進(jìn)一步證實該調(diào)控作用是通過靶向激活驅(qū)動蛋白因子kif26ab的轉(zhuǎn)錄而實現(xiàn)（如圖）。5月9日，相關(guān)研究成果以Sinhcaf-dependent histone deacetylation is essential for primordial germ cell specification為題，發(fā)表在EMBO Reports上。該原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了目前關(guān)于組蛋白去乙酰化過程的生物學(xué)功能認(rèn)知，對于剖析PGC特化形成的分子機(jī)制以及組蛋白去乙酰化在生殖干細(xì)胞形成及發(fā)育中的生物學(xué)功能有重要意義。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項目、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（A類）、中科院國際伙伴計劃及國家重點(diǎn)研發(fā)計劃等的支持。加拿大渥太華大學(xué)科研人員參與研究。

Sinhcaf通過kif26ab調(diào)控斑馬魚生殖質(zhì)聚集和PGC特化的作用模式圖

來源：中國科學(xué)院水生生物研究所