細(xì)胞的N種死法

細(xì)胞是構(gòu)成生命的最基本單位，所有的生命活動都是由細(xì)胞完成的。然而組成我們的細(xì)胞卻在時時刻刻地死亡，生命是細(xì)胞更新?lián)Q代不斷延續(xù)地過程（新陳代謝），當(dāng)細(xì)胞失去生活條件或徹底喪失活性時，生命也就隨之消失。

這些數(shù)量眾多的細(xì)胞維持者我們的生命活動，生命的動力來源也來自于人體細(xì)胞的健康程度。當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)病變時，人體就會發(fā)生疾病，比如癌癥就是細(xì)胞的異常。

人體細(xì)胞約為40-60萬億個，每6-7年可能會進(jìn)行一次規(guī)模性的更換。人體細(xì)胞相當(dāng)于每2.4年更新一代，經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)，人體細(xì)胞在培養(yǎng)條件下平均可培養(yǎng)50代，每一代相當(dāng)于2.4年，稱為弗列克系數(shù)。不同細(xì)胞的壽命并不相同，例如紅細(xì)胞可以存活120天，白細(xì)胞為13天，肝細(xì)胞壽命為5個月左右，而腦、骨髓、眼睛里的神經(jīng)細(xì)胞的壽命有幾十年，和人體的壽命幾乎相等。

細(xì)胞死亡是一種正常的生命現(xiàn)象，其相關(guān)研究一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的熱點。

細(xì)胞死亡的分類

目前細(xì)胞死亡分類系統(tǒng)由細(xì)胞死亡命名委員會（NCCD）于2018年更新。細(xì)胞的死亡總體可以分為兩大類?；诠δ芊矫娴牟町?，細(xì)胞死亡可分為意外細(xì)胞死亡(ACD)和調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（RCD）。

ACD是不受控制的細(xì)胞死亡過程，由意外的傷害刺激觸發(fā)，這些傷害刺激超出了細(xì)胞的可調(diào)節(jié)能力，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的發(fā)生。

RCD涉及效應(yīng)分子參與的信號級聯(lián)反應(yīng)，具有獨特的生化特征、形態(tài)特征和免疫學(xué)后果；其中發(fā)生在生理條件下的RCD也被稱為程序性細(xì)胞死亡(PCD)。

接下來列舉一下目前比較熱門的死亡種類，包括：細(xì)胞凋亡（Apoptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis）、細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）、鐵死亡（Ferroptosis）、自噬（Autophagy）、壞死（Necrosis）、炎癥性程序細(xì)胞死（PANoptosis）、銅死亡（cuproptosis）等。

細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡可以被兩個不同的通路觸發(fā)：內(nèi)源性的線粒體途徑（BCL-2途徑）和外源性的死亡受體途徑。

內(nèi)源性途徑由BCL-2蛋白家族的促凋亡和抗凋亡成員調(diào)節(jié)。在健康細(xì)胞中，抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1通過抑制BAX 和BAK的基本效應(yīng)來保證細(xì)胞存活。當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)（例如生長因子剝奪、DNA損傷、ER應(yīng)激）時，BH3-only 蛋白（BIM、PUMA、BID、BMF、BAD、HRK、BIK、NOXA）作為細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵啟動子，會呈現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后層面的上調(diào)，與抗凋亡BCL-2蛋白以高親和力結(jié)合，釋放BAX和BAK并形成寡聚體，導(dǎo)致線粒體外膜通透性增加，線粒體釋放cytochrome c和Smac/DIABLO等凋亡因子，這些凋亡因子促進(jìn)半胱天冬酶級聯(lián)反應(yīng)的激活，導(dǎo)致數(shù)百種蛋白質(zhì)的裂解，最終導(dǎo)致細(xì)胞破壞。

外源性途徑通過腫瘤壞死因子受體超家族成員的配體激活，這些家族成員具有細(xì)胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域，促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物的形成，導(dǎo)致caspase-8和下游效應(yīng)器半胱天冬酶（caspase-3和caspase-7）的激活。死亡受體途徑可以通過caspase-8介導(dǎo)的促凋亡蛋白BID的蛋白水解過程激活從而與內(nèi)源性凋亡通路連接到一起。

壞死性凋亡

壞死性凋亡是PCD的一種細(xì)胞裂解形式，并且可導(dǎo)致炎癥。當(dāng)caspase-8的活性被藥物或病毒抑制劑阻斷時，TNFR1、TLR等受體的刺激可誘導(dǎo)壞死性凋亡，涉及受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1）的自磷酸化激活。RIPK1激活RIPK3，之后RIPK3磷酸化并激活下游MLKL，這是導(dǎo)致細(xì)胞膜裂解的壞死性凋亡的末端效應(yīng)物。這促進(jìn)了損傷相關(guān)的分子模式、病原體相關(guān)分子模式的釋放，這些內(nèi)源性分子的釋放促進(jìn)了炎癥反應(yīng)。

圖1：壞死性凋亡機制

與其他類型的程序性細(xì)胞死亡（例如鐵死亡和細(xì)胞焦亡）類似，壞死性凋亡近年來被認(rèn)為是調(diào)控腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的重要事件。壞死性凋亡信號通路在腫瘤發(fā)展、腫瘤壞死、腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用，提示靶向壞死性凋亡作為一種新的腫瘤治療的潛能。

自噬

自噬是大分子結(jié)構(gòu)甚至整個細(xì)胞器降解過程中的高度保守的步驟，在細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，對于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)周轉(zhuǎn)和整個細(xì)胞器的很重要。營養(yǎng)缺乏、氧化應(yīng)激和蛋白質(zhì)聚集等許多刺激都可以啟動細(xì)胞自噬。在這些情況下，自噬減少了細(xì)胞壓力，并為細(xì)胞提供了用于修復(fù)、存活和生長的代謝物。

自噬的缺失可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)展，但自噬本身也可能促進(jìn)腫瘤發(fā)生，這主要是因為自噬水平的變化可能會增加誘導(dǎo)或抑制腫瘤細(xì)胞的自噬活性。主要有三種情況，一是腫瘤缺氧環(huán)境導(dǎo)致自噬增加，二是一些癌癥相關(guān)基因與自噬過程密切相關(guān)，它們的異常導(dǎo)致自噬活性的變化，三是腫瘤細(xì)胞中溶酶體活性和轉(zhuǎn)運能力的變化也可能導(dǎo)致自噬水平的大變化。不同類型的腫瘤細(xì)胞和不同的腫瘤發(fā)生階段，甚至在腫瘤組織的不同部位，自噬的水平也不同，因此需要結(jié)合具體情況進(jìn)行分析。因此自噬可以為腫瘤細(xì)胞提供生長所需的代謝物，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生；自噬也可以抑制氧化應(yīng)激、持續(xù)性炎癥和 DNA 損傷，從而在抑制癌癥方面發(fā)揮作用。

鐵死亡

鐵死亡在2012年首次被提出，是指鐵依賴性壞死的一種PCD形式。鐵死亡的最終結(jié)局是壓倒性的脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞完全衰竭。盡管鐵死亡表現(xiàn)出以前通常稱為氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的許多特征，但有許多方面足以將其區(qū)分為一種獨特的細(xì)胞死亡形式，例如鐵死亡在形態(tài)和功能上與一般氧化應(yīng)激不同。ACSL4和LPCAT3等許多鐵死亡相關(guān)的分子成分已經(jīng)被確定，它們產(chǎn)生容易過氧化的膜脂，以及為細(xì)胞提供谷氨酸-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)xCT來保證細(xì)胞所必需的半胱氨酸。

圖1：鐵死亡驅(qū)動因素和鐵死亡防御機制。

自2012年提出“鐵死亡”以來，相關(guān)研究在過去幾年中呈指數(shù)增長。具有多重藥物抗藥性的癌細(xì)胞，尤其是處于間充質(zhì)狀態(tài)且易于轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，非常容易發(fā)生鐵死亡。因此，通過對誘導(dǎo)和抑制鐵死亡對其進(jìn)行藥理調(diào)節(jié)，在治療耐藥性癌癥、缺血性器官損傷和其他與脂質(zhì)過氧化密切相關(guān)的退行性疾病上具有巨大的潛力。

細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡(pyroptosis)是由炎性小體引發(fā)的一種細(xì)胞程序性死亡，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物釋放進(jìn)而引起強烈的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞焦亡的發(fā)生依賴于炎性半胱天冬酶(caspase)和GSDMs蛋白家族，簡單來說就是被激活的caspase切割GSDMs蛋白，釋放出其N端結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域結(jié)合膜脂并在細(xì)胞膜上打孔，導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓的變化，進(jìn)而發(fā)生脹大直至細(xì)胞膜破裂。細(xì)胞焦亡是機體一種重要的天然免疫反應(yīng)，在抵抗感染中發(fā)揮著重要作用。

細(xì)胞焦亡表現(xiàn)出表現(xiàn)出質(zhì)膜起泡的形態(tài)，因此通常被認(rèn)為是單核細(xì)胞特異性的細(xì)胞凋亡形式。然而，最近發(fā)現(xiàn)的GSDMD及其成孔活性已將細(xì)胞焦亡重新定義為細(xì)胞死亡的一種壞死形式。

許多神經(jīng)退行性疾病，包括AD、PD、ALS、HD、多發(fā)性硬化、中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷，都有細(xì)胞焦亡（伴有炎性小體激活和IL-1β和IL-18升高）的證據(jù)報道。在多發(fā)性硬化的動物模型中，發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的炎性小體激活和焦亡，其中病理特征改變通過抑制caspase-1減緩。

壞死

壞死通常被認(rèn)為是一種非程序化的、不受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡過程，其特征是細(xì)胞腫脹、生物膜完整性喪失、細(xì)胞內(nèi)容物溢出和離子梯度的消散，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。缺氧、冷凍或灼燒、病原體刺激、物理化學(xué)應(yīng)激、缺血再灌注和鈣超載等來自細(xì)胞外部的過度刺激，可能會誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生壞死。

壞死的早期事件包括細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加、活性氧濃度增加，最終導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷。然而，與壞死性凋亡不同，壞死缺乏明確的核心細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，但最近Ninj1被確定為對質(zhì)膜破裂至關(guān)重要，此外Ninj1對于在壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和繼發(fā)性壞死期間發(fā)生的質(zhì)膜破裂也同樣至關(guān)重要, 在許多病理條件下觀察到壞死，包括心肌梗塞、中風(fēng)、幾種神經(jīng)退行性疾病和某些癌癥，其中壞死惡性細(xì)胞釋放的因子可能會影響腫瘤微環(huán)境。

炎癥性程序細(xì)胞死

炎癥性程序細(xì)胞死（PANoptosis）是一種炎癥性程序細(xì)胞死亡，受到PANoptosome復(fù)合物的調(diào)控，具有細(xì)胞焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和/或壞死性凋亡（necroptosis）的關(guān)鍵特征，這也是PANoptosis術(shù)語中“P”、“A”和“N”的來源；此外，最重要的一點，PANoptosis不能被細(xì)胞焦亡、凋亡和壞死性凋亡中任意一種死亡方式單獨表征。

PANoptosis目前可以說是最復(fù)雜的細(xì)胞死亡方式，既包含細(xì)胞焦亡、細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡，又不能被任何單一死亡形式所表征。作為一種全新的概念，研究前景也是不容小覷。

銅死亡

與鐵相似，銅也是所有生物體內(nèi)不可缺少的一種微量元素，通常在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)維持極低的水平。細(xì)胞內(nèi)的銅離子濃度超過了維持穩(wěn)態(tài)機制的閾值時，同樣會表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。

2022年3月，發(fā)表在Science雜志上的一篇科研論文，研究人員將一種發(fā)生機制明顯區(qū)別于已知的細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死性凋亡及鐵死亡的受控性細(xì)胞死亡方式，命名為“銅死亡”（Cuproptosis）。研究人員通過對現(xiàn)象、機制和疾病模型的分析，發(fā)現(xiàn)銅死亡是通過銅與三羧酸（TCA）循環(huán)的脂酰化成分直接結(jié)合而發(fā)生的。這導(dǎo)致了脂酰化蛋白質(zhì)聚集，和鐵硫簇蛋白質(zhì)丟失，進(jìn)而引發(fā)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，并最終致使細(xì)胞死亡。

誘導(dǎo)銅死亡的機制示意圖

銅死亡的主要過程依賴于細(xì)胞內(nèi)銅離子的積累，銅離子直接結(jié)合TCA循環(huán)中的脂?；煞郑瑢?dǎo)致這些蛋白聚集、失調(diào)，阻斷了TCA循環(huán)，引發(fā)了蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。研究團(tuán)隊進(jìn)一步揭示了FDX1是銅死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子，也是蛋白質(zhì)脂?；纳嫌握{(diào)節(jié)因子。

FDX1和脂?；鞍椎呢S度，與多種人類腫瘤高度相關(guān)。具有高水平脂?；鞍椎募?xì)胞系，被證實對銅死亡更加敏感。這一研究結(jié)果表明，銅離子載體可能是針對具有此類代謝特征的癌細(xì)胞的潛在治療手段。

總結(jié)

細(xì)胞死亡的研究對與疾病治療具有重要意義，例如很多腦部疾病與PCD的一個或多個過程中的缺陷有關(guān)，細(xì)胞焦亡在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制中扮演著重要角色。細(xì)胞焦亡在川崎病、帕金森等疾病中，同樣被報道發(fā)揮著重要的作用。不同細(xì)胞死亡途徑的調(diào)節(jié)器和效應(yīng)器仍然是有吸引力的治療靶點，它們可能構(gòu)成轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，有望改善患有這些疾病的患者的臨床治療。

參考來源:

1. https://zhuanlan.zhihu.com/p/88626001

2. 最新細(xì)胞死亡方式匯總，含銅死亡