男孩被淋巴液"淹死”，醫(yī)生用斑馬魚救了他！

7月1日，Nature Medicine發(fā)了一個(gè)讓兒科醫(yī)生頭禿的病例——一名12歲小男孩，眼睜睜要被他自己的淋巴液淹死，這要怎么救？

還好，費(fèi)城兒童醫(yī)院的Dr. Hakon Hakonarson出了一記奇招——通過使用斑馬魚，把這孩子救下來了，并且把完整的救治方案發(fā)表了。

1.被自己的淋巴液淹死是咋回事？

小男孩小D，10歲以前，他活潑又愛運(yùn)動(dòng)——踢足球打比賽，能25分鐘內(nèi)跑完5公里。10歲那年，不明原因的雙下肢水腫以及呼吸困難，讓他失去了運(yùn)動(dòng)的能力。

家人帶他到附近的醫(yī)院就診，當(dāng)時(shí)醫(yī)生認(rèn)為主要問題是胸腔出現(xiàn)淋巴液積液，處理方法是將積液抽掉。由于淋巴系統(tǒng)在不停地滲出，這種抽掉積液的方法就像在從一艘漏水的船上往外舀水，無法從根本上解決問題。

逐漸，他的身體就像吸滿水的海綿一樣，不僅胸腔和雙下肢存在大量滲出液，消化道、盆腔、生殖器里都是淋巴液，肺部更是被浸泡在液體中。如果沒有輔助維生設(shè)備，他幾乎要被自己的淋巴系統(tǒng)活活溺斃……

患者影像學(xué)檢查結(jié)果顯示，甚至連生殖器都脹滿淋巴液

就這樣熬到12歲，家人把他換到費(fèi)城兒童醫(yī)院，全美最好的兒童醫(yī)院之一。

最開始，這里的醫(yī)生嘗試了各種對(duì)癥治療——對(duì)他的淋巴管實(shí)施燒灼術(shù)來嘗試減少分泌滲出，也給他吃過有免疫抑制效果的西羅莫司，這種藥能幫助某種特定類型的淋巴疾病患者。

但很遺憾，不管是用物理方法還是化學(xué)方法，小D的問題并沒有得到解決，他還是整天泡在自己的淋巴液里。

費(fèi)城兒童醫(yī)院

這時(shí)候，“用魚解決問題”的兒科醫(yī)生Hakon Hakonarson提出了一個(gè)究極方案——對(duì)癥已經(jīng)沒戲了，還是治本吧，不如直奔制造問題的基因怎么樣？

Dr. Hakon Hakonarson

于是他們幫他跑了一套基因測(cè)序，這一跑，果然跑出了問題。雖然與淋巴異常有關(guān)的基因都沒啥毛病，但是他們在小D的X染色體上發(fā)現(xiàn)一個(gè)叫做ARAF的基因出現(xiàn)了變異。

這個(gè)基因控制著某種激酶的產(chǎn)生，從而影響細(xì)胞中蛋白質(zhì)的分子添加。一旦過多，會(huì)使得細(xì)胞失控性地增殖，從而發(fā)生癌變。

因此，治療小組推論認(rèn)為，也許出于同樣原理，小D的淋巴管才會(huì)在體內(nèi)瘋狂生長(zhǎng)。同時(shí)，這個(gè)機(jī)制也能解釋為什么西羅莫司無效，因?yàn)椴皇敲庖邌栴}，而是基因問題。

小D的父母雙方并不攜帶這種變異，他獲得這種變異完全是因?yàn)樵谂咛テ谶\(yùn)氣不好，隨機(jī)中招……

迄今為止，ARAF變異從未與淋巴系統(tǒng)障礙產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。那么，要怎么證明確實(shí)是由于ARAF造成的？如果是，又該如何找到治療方案呢？

該魚出場(chǎng)了。

2.用魚救，是直接吃的意思嗎？

斑馬魚是一種非常常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，尤其在基因和疾病方向上，它們?yōu)槿祟愖龀隽司薮筘暙I(xiàn)。

斑馬魚

所以當(dāng)然不是直接吃掉……而是用它們做疾病模型啦！

治療團(tuán)隊(duì)編輯了斑馬魚的基因，制作出和小D一樣的ARAF變異模型。僅僅5天之后，這批斑馬魚就發(fā)展出了和小D一樣的淋巴問題。至此， Hakonarson醫(yī)生團(tuán)隊(duì)的推論算是實(shí)錘了——ARAF變異確實(shí)與小D的淋巴問題關(guān)系巨大。

診斷一下子變得清晰了。

接下來，尋找解決方案也要繼續(xù)依靠這群斑馬魚。

醫(yī)生們篩選出了10種MEK抑制劑——這些藥物可以打擊ARAF變異的生物通路，但并不是所有藥都合適，畢竟，在解決淋巴問題的時(shí)候，也可能造成新的問題。

因此，這10種藥物直接被放進(jìn)同樣ARAF變異而出現(xiàn)淋巴問題的斑馬魚魚缸里，大家仔細(xì)觀察著各種藥物的藥效進(jìn)展，最終篩選出了一種能阻止淋巴系統(tǒng)增生問題同時(shí)又不出現(xiàn)其他傷害的藥物——曲美替尼。

話說，為啥要用斑馬魚而不是選擇其他動(dòng)物來治療患者呢？

因?yàn)榘唏R魚方便啊，它比老鼠壽命短，成長(zhǎng)快，因此可以更快地發(fā)展出相應(yīng)的疾病模型。在給藥實(shí)驗(yàn)方面，也只需要直接把藥物撒到水里讓它們吸收就好，而不用通過灌胃、注射等等方法……

因此，對(duì)于生命危在旦夕且痛苦不堪的小D來說，斑馬魚的快速高效真是救命的關(guān)鍵。

證明了病因和療效之后，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)通過FDA批準(zhǔn)，給小D用上了藥。

3.來看看治療結(jié)果！

目前小D不僅已經(jīng)脫離生命危險(xiǎn)，而且恢復(fù)了健康。出院后，他不僅踢足球，打籃球，還在學(xué)校當(dāng)起了校隊(duì)的助教，真是可喜可賀。

這是他的胸片治療對(duì)比圖，右側(cè)為藥物治療后，明顯積液減少，體型逐漸恢復(fù)正常。

治療生效后，體重下降，雙下肢水腫明顯減輕，逐漸恢復(fù)正常的運(yùn)動(dòng)功能。

這個(gè)神奇的“用魚救活了一個(gè)快要被淋巴液淹死的小男孩”病例，實(shí)際上是一例典型的“精準(zhǔn)醫(yī)療”病例，從個(gè)體基因出發(fā)，個(gè)性化定制與患者一致的動(dòng)物疾病模型，篩選針對(duì)性的最優(yōu)用藥方案……讓這四個(gè)字不再是遙遠(yuǎn)的概念。

毫無疑問，醫(yī)療技術(shù)和理念的進(jìn)步，將讓我們有機(jī)會(huì)挽救更多病痛中的孩子。

參考文獻(xiàn)：

1.https://www.nature.com/articles/s41591-019-0479-2.epdf?referrer_access_token=PYswqGSuJ8iR-k318VRy1tRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0NFKLTEpZD2pBDF2Wp-_I57OBTSScigA9W7smSa5g9GZrpc-GSepCnonQv113mLF3SjY5DkOD3TXrBNiJCcGsX0EqofKniphypgLWy5kM7F1RXVDdN5S6xp2pbwREkHx18E2LK5kMLc_p74goZt8WiG4XGalAe4EbDCAC-x186jig%3D%3D&tracking_referrer=www.statnews.com

2.https://www.chop.edu/doctors/hakonarson-hakon

3.Nature. 2018 Jun;558(7711):540-546. doi: 10.1038/s41586-018-0217-9. Epub 2018 Jun 13.

4.https://en.wikipedia.org/wiki/Cauterization

5.Pediatrics. 2016;137(1):e20152694 - April 01, 2016

(來源：醫(yī)學(xué)界兒科頻道)

(作者：姜飛熊)