中國專家：武漢新型冠狀病毒的自然宿主也可能是蝙蝠

2020年1月21日，中國科學(xué)院上海巴斯德研究所郝沛研究員、軍事醫(yī)學(xué)研究院國家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心鐘武研究員和中科院分子植物卓越中心合成生物學(xué)重點實驗室李軒研究員合作，在SCIENCE CHINA Life Sciences（《中國科學(xué)：生命科學(xué)》英文版），在線發(fā)表了題為“Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission”的論文。

該論文分析闡述了引起近期武漢地區(qū)肺炎疫情爆發(fā)的新型冠狀病毒的進(jìn)化來源，及與導(dǎo)致2002年廣東“非典”疫情的SARS冠狀病毒、“中東呼吸綜合征”MERS冠狀病毒的遺傳進(jìn)化關(guān)系，并通過對武漢的新型冠狀病毒spike-蛋白的結(jié)構(gòu)模擬計算，揭示了武漢新型冠狀病毒spike-與人ACE2蛋白作用并介導(dǎo)傳染人的分子作用通路。該成果評估了武漢新型冠狀病毒的潛在人間傳染力，為盡快確認(rèn)傳染源和傳播途徑、制定高效的防控策略提供了科學(xué)理論依據(jù)。

為了解武漢新型冠狀病毒與已知明確感染人的兩種冠狀病毒的關(guān)系，此論文的研究者通過對武漢新型冠狀病毒基因組與2002年“非典”SARS冠狀病毒、“中東呼吸綜合征”MERS冠狀病毒進(jìn)行了全基因組比對，發(fā)現(xiàn)平均分別有~70%和~40%的序列相似性。其中不同冠狀病毒與宿主細(xì)胞作用的關(guān)鍵spike基因（編碼S-蛋白），有更大的差異性。

為了解析武漢新型冠狀病毒的進(jìn)化來源和可能的自然界宿主，研究者利用武漢新型冠狀病毒和收集到大量冠狀病毒數(shù)據(jù)進(jìn)行了遺傳進(jìn)化分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)武漢新型冠狀病毒屬于Beta冠狀病毒屬（Betacoronavirus）。Betacoronavirus是蛋白包裹的單鏈正鏈RNA病毒，寄生和感染高等動物（包括人）。在進(jìn)化樹的位置上，與SARS（導(dǎo)致2002年“非典”）病毒和類SARS（SARS-like）病毒的類群相鄰，但并不屬于SARS和類SARS病毒類群。有意思的是它們進(jìn)化上共同的外類群是一個寄生于果蝠的HKU9-1冠狀病毒。所以武漢冠狀病毒和SARS/類SARS冠狀病毒的共同祖先是和HKU9-1類似的病毒。由于武漢冠狀病毒的進(jìn)化鄰居和外類群都在各類蝙蝠中有發(fā)現(xiàn)，推測武漢冠狀病毒的自然宿主也可能是蝙蝠。如同導(dǎo)致2002年“非典”的SARS冠狀病毒一樣，武漢冠狀病毒在從蝙蝠到人的傳染過程中很可能存在未知的中間宿主媒介。

由于武漢新型冠狀病毒與2002年“非典”SARS病毒和“中東呼吸綜合征”MERS病毒有很大的遺傳距離，所以論文作者對武漢新型冠狀病毒感染人的機(jī)制和通路進(jìn)行了分析。SARS病毒的 S-蛋白和MERS病毒S-蛋白分別通過與人的ACE2蛋白或DPP4蛋白互作結(jié)合來感染人的呼吸道上皮細(xì)胞。作者首先比較了武漢冠狀病毒與SARS和MERS病毒S-蛋白的宿主受體互作區(qū)（RBD區(qū)），發(fā)現(xiàn)在RBD區(qū)域中，武漢冠狀病毒與SARS病毒比較相似，但與MERS病毒差異很大，所以排除了S-蛋白與DPP4互作感染人的可能。但是，武漢冠狀病毒S-蛋白與人ACE2互作也存在很大困難-已經(jīng)證明的SARS病毒S-蛋白與ACE2互作的5個關(guān)鍵氨基酸，在武漢冠狀病毒中有4個發(fā)生了改變。

為了分析清楚這個問題，文章作者利用分子結(jié)構(gòu)模擬的計算方法，對武漢冠狀病毒S-蛋白和人ACE2蛋白進(jìn)行了結(jié)構(gòu)對接研究，獲得了令人驚訝的結(jié)果。雖然武漢冠狀病毒S-蛋白中與ACE2蛋白結(jié)合的5個關(guān)鍵氨基酸有4個發(fā)生了變化，但變化后的氨基酸，卻整體性上非常完美的維持了SARS病毒S-蛋白與ACE2蛋白互作的原結(jié)構(gòu)構(gòu)象。盡管武漢新型冠狀病毒的新結(jié)構(gòu)與ACE2蛋白互作能力，由于丟失的少數(shù)氫鍵有所下降（相比SARS病毒S-蛋白與ACE2的作用有下降），但仍然達(dá)到很強的結(jié)合自由能（-50.6 kcal/mol）。這一結(jié)果說明武漢冠狀病毒是通過S-蛋白與人ACE2互作的分子機(jī)制，來感染人的呼吸道上皮細(xì)胞。研究成果預(yù)測了武漢冠狀病毒有很強的對人感染能力，為科學(xué)防控，制定防控策略和開發(fā)檢測/干預(yù)技術(shù)手段奠定了科學(xué)理論基礎(chǔ)。

這一研究成果，是在國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項的支持下（應(yīng)急醫(yī)學(xué)藥物新品種研發(fā)及其關(guān)鍵創(chuàng)新技術(shù)體系），由中國科學(xué)院上海巴斯德研究所、軍事醫(yī)學(xué)研究院國家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心和中科院分子植物卓越中心合成生物學(xué)重點實驗室合作研究完成的。研究同時還獲得了國家自然科學(xué)基金和中科院戰(zhàn)略生物資源計劃“生物資源衍生庫”項目的支持。

（中國科學(xué)雜志社）