人類微生物組有多種來源（比如通過母親向嬰兒的垂直傳播，通過飲食等）。環(huán)境暴露允許人類與整個(gè)微生物生態(tài)系統(tǒng)相互作用，并且有新證據(jù)表明，生態(tài)系統(tǒng)中微生物的多樣性可能影響人類微生物群的組成，從而對(duì)免疫功能和健康結(jié)果產(chǎn)生影響。

人類在富含微生物的環(huán)境中進(jìn)化，病原體和共生菌共同調(diào)節(jié)著腸道微生物群和免疫系統(tǒng)。然而，城市化、土地利用變化、相關(guān)的生物多樣性損失，以及室內(nèi)時(shí)間的增加，都使我們減少了對(duì)更具多樣性的環(huán)境微生物群的接觸。

“衛(wèi)生假說”的一個(gè)擴(kuò)展假設(shè)是，如果減少與更多樣的環(huán)境微生物群接觸，可能導(dǎo)致人類微生物群的不利變化，從而導(dǎo)致各種疾病，比如自身免疫性疾病、過敏和哮喘。

近期的動(dòng)物和人類研究，證明了環(huán)境微生物群暴露對(duì)宿主微生物組的影響；從而提供了環(huán)境微生物群對(duì)人體腸道微生物群和免疫功能的潛在調(diào)節(jié)作用的證據(jù)。

本文主要介紹研究人員提出的，環(huán)境微生物群暴露可能會(huì)改變?nèi)梭w腸道微生物群和免疫功能，且基于該理論的微生物群針對(duì)性改善措施。

01調(diào)節(jié)環(huán)境微生物群的干預(yù)對(duì)腸道菌群和免疫功能的影響

目前有幾項(xiàng)人類干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與自然環(huán)境的相互作用（如接觸土壤、植物物質(zhì)）會(huì)影響皮膚、口腔、鼻腔和腸道微生物群，這里重點(diǎn)關(guān)注腸道微生物群，包括兒童和成人人群。4項(xiàng)研究總結(jié)如下：

doi.org/10.1016/j.mucimm.2023.03.001

通過這些研究，我們可以看到對(duì)影響腸道微生物組和/或免疫功能的干預(yù)措施研究包括：

直接接觸堆肥和土壤混合物，在微生物富集的沙坑中玩耍（包括植物物質(zhì)和商業(yè)園藝土壤）；接觸室外綠地和綠墻等。

沙 坑

添加富含微生物的土壤粉末可使沙子微生物群多樣化，影響兒童微生物群

一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究，在干預(yù)組中，3-5歲的兒童暴露于富含微生物多樣化土壤的操場(chǎng)沙子中，或者在安慰劑組中，視覺相似但微生物貧乏的泥炭沙子（n=13）。孩子們每天在沙盒中玩兩次，每次20分鐘，持續(xù)14天。

腸道變形桿菌多樣性僅在干預(yù)組0至14天之間下降（線性混合效應(yīng)模型簡(jiǎn)稱LMM：P = 0.02， Q = 0.03），而安慰劑組則保持在基線水平（LMM：P > 0.6）。

在第14天，與安慰劑組相比，干預(yù)中的腸道變形桿菌辛普森多樣性較低（t檢驗(yàn)P<0.016，Q = 0.06），但在第28天不再降低（t檢驗(yàn)P = 0.23）。

擴(kuò)展閱讀：認(rèn)識(shí)變形菌門，變形菌門擴(kuò)張的原因和健康風(fēng)險(xiǎn)

腸道菌群潛在變化與免疫標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)

進(jìn)一步探討了腸道菌群測(cè)量值是否與線性混合效應(yīng)模型的免疫參數(shù)相關(guān)。

——干預(yù)組中血漿中IL-17A的水平降低

干預(yù)組的腸道變形細(xì)菌多樣性（辛普森和香農(nóng)）降低，這種減少與血漿IL-17A水平降低有關(guān)。

注：IL-17是一種促炎細(xì)胞因子，與幾種免疫介導(dǎo)的疾病有關(guān)，包括炎癥性腸病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。

——干預(yù)組中血漿中IL-10的水平增加

其他幾種已知健康結(jié)果的腸道菌群與血漿IL-10水平相關(guān)。其中，厚壁菌門與擬桿菌門的比值（肥胖相關(guān)）與IL-10呈負(fù)相關(guān)，擬桿菌屬的相對(duì)豐度與血漿中IL-10水平呈正相關(guān)。

注：IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，可通過限制促炎細(xì)胞因子的分泌以及調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞，T細(xì)胞和B細(xì)胞來預(yù)防自身免疫性疾病。

擴(kuò)展閱讀：腸道細(xì)菌四大“門派”——擬桿菌門，厚壁菌門，變形菌門，放線菌門

Faecalibacterium和Roseburia相對(duì)豐度的變化直接相關(guān)，而Romboutsia相對(duì)豐度的變化與IL-10水平的變化呈負(fù)相關(guān)。

擴(kuò)展閱讀：腸道核心菌屬——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），預(yù)防炎癥的下一代益生菌

doi.org/10.1016/j.ecoenv.2022.113900

總的來說，該研究支持免疫介導(dǎo)疾病的生物多樣性假說，干預(yù)組兒童的免疫應(yīng)答與安慰劑組兒童的免疫應(yīng)答不同。環(huán)境微生物群可能有助于兒童健康。

綠 地

鄰近自然綠地對(duì)兒童特異性過敏具有保護(hù)作用

來自加拿大健康嬰兒縱向隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)（699名嬰兒）表明，嬰兒早期生活在鄰近自然綠地，在3歲時(shí)對(duì)多種吸入性特應(yīng)性過敏的發(fā)展具有保護(hù)作用（優(yōu)勢(shì)比?=?0.28[95%CI 0.09，0.90]）。4 個(gè)月大時(shí)腸道微生物群的放線菌門多樣性介導(dǎo)了這種關(guān)系。

自然植被與更大的物種豐富度相關(guān)，但降低了小嬰兒腸道中放線菌門的辛普森多樣性。

這聽起來有點(diǎn)矛盾。

我們知道，雙歧桿菌作為益生菌可以預(yù)防特應(yīng)性疾病，雙歧桿菌屬于放線菌門，為什么減少放線菌多樣性值，反而可能降低過敏風(fēng)險(xiǎn)有利健康？

實(shí)際上，放線菌多樣性辛普森測(cè)量值較低，表明物種分布不均勻，且少數(shù)優(yōu)勢(shì)雙歧桿菌富集。

越來越多的證據(jù)表明，當(dāng)大量的成人雙歧桿菌相關(guān)物種，如B. catenulatum和青春雙歧桿菌（B. adolescentis）在幼年時(shí)主導(dǎo)腸道菌群時(shí)，特異反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大。

也就是說，本來放線菌的辛普森多樣性與吸入物致敏狀態(tài)之間的正相關(guān)，但這種相關(guān)性因接近自然綠地而降低，據(jù)推測(cè)，這是嬰兒主要雙歧桿菌物種（如嬰兒雙歧桿菌）富集的結(jié)果。

鑒于早期雙歧桿菌定植和低多樣性的腸道微生物組的重要性，自然植被通過嬰兒特異性雙歧桿菌富集對(duì)吸入物致敏的保護(hù)作用值得進(jìn)一步研究。

總之，該研究強(qiáng)調(diào)了促進(jìn)自然城市綠地保護(hù)的重要性，通過降低特應(yīng)性疾病的易感性來改善兒童健康。

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綠 墻

辦公場(chǎng)所空氣流通的綠墻會(huì)改變微生物組并調(diào)節(jié)上班族的免疫系統(tǒng)

最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，暴露在辦公場(chǎng)所的綠墻（帶有植物）14天后，可能增加皮膚微生物組的多樣性，綠墻研究中觀察到的變化與對(duì)人類健康有益的變形桿菌和乳酸桿菌有關(guān)。

這種變化與血液樣本中細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βmRNA的表達(dá)有關(guān)，表明環(huán)境微生物群在免疫功能中的潛在作用。

由于沒有直接接觸綠墻，這些發(fā)現(xiàn)表明，皮膚微生物組和免疫功能可能與接觸三種治療的空氣生物群落有關(guān)；然而該研究并未對(duì)空氣微生物組進(jìn)行評(píng)估。

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空氣微生物組的研究

不過呢，這一想法得到了一項(xiàng)小鼠研究的支持，在這項(xiàng)研究中，小鼠暴露于無土壤、低多樣性土壤和高多樣性土壤的空氣微生物群中，在暴露7周后，各組之間的糞便和盲腸微生物群的群落組成存在顯著差異。

關(guān)于空氣微生物組對(duì)腸道微生物組和免疫功能的潛在影響的證據(jù)尚處于起步階段，由于目前對(duì)低生物量樣本的微生物組研究的局限性，在人類中建立這種關(guān)系將具有挑戰(zhàn)性。

02研究環(huán)境微生物群需要考慮哪些因素？

方法偏差

迄今為止，包含比較組的人類研究相對(duì)較少，也存在一系列潛在的方法偏差。例如，兩項(xiàng)研究中的分配偏差，沒有將微生物群暴露與干預(yù)措施的其他因素（如自然因素）隔離，干預(yù)措施的相對(duì)短期性質(zhì)以及干預(yù)措施停止后的隨訪期。需要更多研究。

樣本量

所有研究中的樣本量相對(duì)較小。

精細(xì)化程度

目前微生物組分析側(cè)重于相對(duì)較高的分類群，在DNA提取和測(cè)序技術(shù)以及生物信息學(xué)方面，通常缺乏明確性和精細(xì)度。還需要對(duì)免疫功能進(jìn)行更全面的評(píng)估。

普遍性

在確定這些發(fā)現(xiàn)如何適用于所調(diào)查的場(chǎng)景之外時(shí)，還必須考慮這些發(fā)現(xiàn)的普遍性。

由于暴露環(huán)境組成的潛在差異以及暴露人群的行為差異（如室內(nèi)時(shí)間、飲食、體力活動(dòng)），此類干預(yù)措施調(diào)節(jié)腸道微生物群的普遍性尚不清楚。

對(duì)于健康狀況較差的人，目前還沒有關(guān)于環(huán)境微生物群如何影響其腸道生態(tài)和免疫功能的數(shù)據(jù)。關(guān)于暴露于環(huán)境微生物群作為調(diào)節(jié)腸道微生物群的工具的一個(gè)潛在問題是安全性。雖然我們總是與環(huán)境微生物群接觸，但在建議改變這種接觸時(shí)，我們必須注意潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)增加（例如環(huán)境中的病原體），特別是對(duì)于免疫系統(tǒng)受損的人群。

雖然以上不足可能會(huì)影響我們對(duì)環(huán)境微生物群暴露如何影響腸道微生物群的理解，但研究提供了初步證據(jù)，表明這些暴露可能會(huì)改變?nèi)梭w腸道微生物群和免疫功能。

關(guān)于劑量、治療持續(xù)時(shí)間和干預(yù)停止后變化的持續(xù)性，仍有許多問題，但隨著這一領(lǐng)域研究的增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)將有更多明確的研究證據(jù)提供。

03調(diào)節(jié)環(huán)境微生物群的方法

研究人員認(rèn)為，可以采取幾種方法來改善對(duì)更多樣環(huán)境微生物群的暴露。具體如以下幾個(gè)方向：

行為改變：

土壤摩擦、園藝、更多時(shí)間在綠地中戶外活動(dòng)；

優(yōu)化人們常接觸空間中的環(huán)境微生物群：

在室外環(huán)境中，更大的植被多樣性與更多樣的土壤微生物多樣性和更多樣的空氣生物群落相關(guān)聯(lián)；

而在室內(nèi)環(huán)境中，環(huán)境微生物群可以通過建筑設(shè)計(jì)特征來改變，包括允許陽光和通風(fēng)的窗戶、控制濕度和溫度以及減少室內(nèi)污染物。

均質(zhì)化、富含微生物的土壤可用于重建城市游樂場(chǎng)。

微生物接種的油漆和瓷磚：

這可能正在成為一種新的策略，作為一種更具針對(duì)性的方法，可以在不太可能有綠地的環(huán)境中，調(diào)節(jié)環(huán)境微生物群，從而調(diào)節(jié)人類微生物群。（例如邊界生物安全、潛艇或太空旅行）

與其他基于微生物群干預(yù)措施并用：

環(huán)境微生物組暴露干預(yù)措施可與其他基于微生物組的干預(yù)措施一起使用，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效，從而增強(qiáng)和/或延長(zhǎng)任何益處。例如，如果暴露于更多樣的環(huán)境微生物群延長(zhǎng)其效力，糞菌移植給藥的頻率可能會(huì)降低。

04結(jié)語

暴露于環(huán)境微生物群可能會(huì)改變?nèi)梭w腸道微生物群和免疫功能，這一領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，需要進(jìn)行更多的研究，以更好地了解暴露的類型和劑量、不同人群發(fā)現(xiàn)的普遍性，并確保此類干預(yù)措施的安全性。

這些研究為我們拓寬視野，應(yīng)對(duì)城市居民免疫介導(dǎo)疾病的高發(fā)病率，新的可持續(xù)的基于自然的預(yù)防性干預(yù)措施正在涌現(xiàn)，增加戶外活動(dòng)與自然重新建立聯(lián)系，生物多樣性粉末用來制造沙子，重建城市棲息地，或者綠墻的建筑改造也可以成為新的選擇。

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