每天一包煙，賽過活神仙？Nature子刊：重度吸煙者，反而不易患肺癌？

導(dǎo)語(yǔ)

現(xiàn)實(shí)中一天一包煙，快活似神仙，活到80歲而不患肺癌的人比比皆是，這又作何解釋呢？

肺癌是全球癌癥死亡的首位原因，80%-90%的肺癌發(fā)生都是由吸煙導(dǎo)致的，吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的20倍之多。

煙草中含有60多種致癌物，在點(diǎn)燃時(shí)隨著煙霧進(jìn)入到肺部，引起肺部細(xì)胞DNA損傷，甚至產(chǎn)生致癌突變。

有研究顯示，在吸煙者的肺癌細(xì)胞中，存在著成千上萬個(gè)體細(xì)胞突變，其中不到20個(gè)突變就能驅(qū)動(dòng)腫瘤形成。

按理來說，吸煙的量越多，暴露于這些致癌物的時(shí)間越長(zhǎng)，吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)就應(yīng)該越大，然而現(xiàn)實(shí)中一天一包煙，快活似神仙，活到80歲而不患肺癌的人比比皆是，這又作何解釋呢？

來自美國(guó)阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究或能解答這一疑問，研究人員通過比較各年齡段的吸煙者和非吸煙者近端支氣管基底細(xì)胞的突變情況，發(fā)現(xiàn)吸煙量最大的那些人不一定體細(xì)胞突變最多，老煙槍為什么吸煙多年而不患癌，原因在于他們擁有限制體細(xì)胞突變的強(qiáng)大機(jī)制，保護(hù)自身免受肺癌侵害。

已知衰老和吸煙都會(huì)導(dǎo)致體細(xì)胞突變積累，為了區(qū)分這兩種因素對(duì)體細(xì)胞突變的影響，研究人員特意選擇了14名年齡在11-86歲的非吸煙者以及19名年齡在44-81歲的吸煙者，利用支氣管鏡進(jìn)行肺部取材，并通過單細(xì)胞全基因組測(cè)序來分析支氣管基底細(xì)胞發(fā)生突變的情況。

本研究中，體細(xì)胞突變的類型主要涉及到單核苷酸變異（single-nucleotide variants, SNVs）以及小的插入和缺失（small insertions and deletions, INDELs）。

通過比較不同年齡的非吸煙者支氣管基底細(xì)胞的突變頻率，研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)單核苷酸變異的數(shù)量也在不斷增加，11歲的參與者細(xì)胞內(nèi)SNVs中位數(shù)為464 ± 108，而86歲的參與者細(xì)胞內(nèi)SNVs中位數(shù)則為2,739 ± 778，平均下來，每個(gè)細(xì)胞每一年會(huì)新增28個(gè)SNVs。

相比之下，支氣管基底細(xì)胞出現(xiàn)小的插入和缺失突變的頻率就比較低，從59 ± 18 (11歲)到304 ± 94 (86歲)，相當(dāng)于每個(gè)細(xì)胞每年只新增2個(gè)INDELs。

圖注：非吸煙者，隨著年齡增長(zhǎng)，支氣管基底細(xì)胞內(nèi)SNVs和INDELs數(shù)量變化

接下來，對(duì)不同年齡的吸煙者支氣管基底細(xì)胞突變頻率進(jìn)行分析，也得到了類似的結(jié)論——隨著年齡增長(zhǎng)，體細(xì)胞突變數(shù)目上升，區(qū)別在于，吸煙者的細(xì)胞以更高的頻率在發(fā)生突變，每個(gè)細(xì)胞每年發(fā)生91個(gè)單核苷酸變異，比非吸煙者多了63個(gè)。吸煙者細(xì)胞發(fā)生小的插入和缺失頻率同樣高于非吸煙者，但是未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

探明了衰老與體細(xì)胞突變數(shù)量的關(guān)聯(lián)，下一步就是研究吸煙量與體細(xì)胞突變的關(guān)系，這里研究者用“包年（pack-year）”作為吸煙量的單位，1包年定義為每天吸20支煙（相當(dāng)于一包煙）/年。19名吸煙者的吸煙量范圍在5.6-116包年之間。

出人意料的是，研究人員發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變并不會(huì)隨著吸煙量的增加一直上升，而是以“23包年”作為拐點(diǎn)，在“23包年”后，體細(xì)胞突變數(shù)量停止上升，趨向于平穩(wěn)甚至下滑。

從下圖也可看出，重度吸煙者（吸煙量＞60包年）體細(xì)胞突變數(shù)目甚至要低于中度吸煙者（吸煙量20.1-60包年）。

重度吸煙者沒有最高的突變負(fù)擔(dān)，對(duì)于這一現(xiàn)象，研究人員提出了兩點(diǎn)可能原因：

一是這些重度吸煙者對(duì)DNA損傷的修復(fù)能力很強(qiáng)，當(dāng)然這一點(diǎn)還有待證明。

二是他們能迅速代謝掉香煙中的有害物質(zhì)，降低致癌風(fēng)險(xiǎn)。

在研究中，有兩名參與者存在AKR1C2基因多態(tài)性，導(dǎo)致他們對(duì)香煙中的多環(huán)芳烴（PAHs）解毒能力下降，這兩個(gè)人發(fā)生C>A/G>T堿基替換（在吸煙者肺腺癌中常見）的頻率是其他人的兩倍以上，說明AKR1C2基因多態(tài)性在一定程度上決定了香煙致癌物對(duì)吸煙者的影響。

研究人員認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)將導(dǎo)致一個(gè)新的研究方向，比如開發(fā)新的檢測(cè)方法，用來檢測(cè)某人的DNA修復(fù)或香煙致癌物的解毒能力，以此評(píng)估吸煙者的肺癌風(fēng)險(xiǎn)，比起投入大量努力去攻克肺癌，更好的辦法是早期識(shí)別出那些面臨更高患癌風(fēng)險(xiǎn)的吸煙者，并定期檢測(cè)。

值得注意的是，這篇研究并不是說明吸煙越多患癌風(fēng)險(xiǎn)越低——和非吸煙者相比，所有吸煙者的體細(xì)胞突變數(shù)目都是更多的，肺癌風(fēng)險(xiǎn)也更大。

在本研究中，體細(xì)胞突變數(shù)目最多的，竟然是一個(gè)吸煙量6包年的輕度吸煙者。因此，在沒有弄清楚自己是不是“DNA修復(fù)超強(qiáng)者”或是“香煙致癌物解毒小能手”之前，吸煙有風(fēng)險(xiǎn)，最好的建議是不吸煙。

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來 源 / 梅斯醫(yī)學(xué)