影響漁藥藥物臨床療效的因素(上)---漁藥藥物方面因素

藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的藥理作用和效應(yīng)，受藥物和機(jī)體的多種因素影響，這些因素引起不同個(gè)體或是對(duì)藥物的吸收、分布和消除發(fā)生變異，導(dǎo)致藥物在作用部位的濃度不同，表現(xiàn)為藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異，或是雖然藥物濃度相同，但反應(yīng)性不同，表現(xiàn)為藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)差異。這兩方面的變異，均能導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。藥物反應(yīng)的個(gè)體差異，在絕大多數(shù)情況下只是“量”的不同，即藥物產(chǎn)生的作用大小或是作用時(shí)間長短不同，但藥物作用性質(zhì)沒有改變，仍是同一種反應(yīng)。但有時(shí)藥物作用出現(xiàn)“質(zhì)”的差異，產(chǎn)生了不同性質(zhì)的反應(yīng)。在臨床用藥時(shí)，應(yīng)熟悉各種因素對(duì)藥物作用的影響，根據(jù)水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物個(gè)體的情況，選擇合適的藥物和劑量，做到用藥個(gè)性化。

同一病癥用相同治療藥物所呈現(xiàn)的效應(yīng)有強(qiáng)弱之分，甚至有質(zhì)的變化，產(chǎn)生不良反應(yīng)，可見臨床療效與藥物、水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體及其他因素的影響有關(guān)。

（1）藥品劑量

任何藥品的臨床效應(yīng)都與臨床用藥劑量相關(guān)。在通常情況下，一定劑量的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)，經(jīng)體內(nèi)分布，在血中達(dá)到一定濃度，并與效應(yīng)器官組織中 的藥物濃度達(dá)到平衡，剛能產(chǎn)生一定效應(yīng)，此即最小有效濃度，隨用藥劑量的增加，血中藥物濃度相應(yīng)增高，藥理效應(yīng)亦隨之增強(qiáng)，形成藥物濃度-效應(yīng)關(guān)系。有些藥物的藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱變化呈現(xiàn)連續(xù)增減呈現(xiàn)連續(xù)增減的量變關(guān)系，稱為量反應(yīng)。有些藥物的藥理作用表現(xiàn)為在一定劑量下才引發(fā)反應(yīng)，即陽性反應(yīng)，而低于此劑量則不發(fā)生反應(yīng)，稱陰性反應(yīng)，此類藥物相應(yīng)稱為質(zhì)反應(yīng)，需要一定數(shù)量受試者應(yīng)用，測定反應(yīng)陽性率較低，據(jù)此表示藥物相應(yīng)的強(qiáng)度。事實(shí)上，隨著藥品劑量的增加，不少藥物制劑的藥理效應(yīng)可由量反應(yīng)進(jìn)而發(fā)展為質(zhì)反應(yīng)。

（2）藥物相互作用

兩種或兩種以上藥物同時(shí)或先后序貫應(yīng)用時(shí)，藥物之間的相互影響和干擾，可改變藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程及機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性，從而使藥物的藥理效應(yīng)或毒性發(fā)生變化。

藥物相互作用主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是不影響藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體液中的濃度，但改變藥理作用，表現(xiàn)為藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)的相互作用。二是通過影響藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體的吸收、分布、代謝和排泄，改變藥物在作用部位的濃度而影響藥物作用，表現(xiàn)為藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相互作用。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，可被同時(shí)應(yīng)用的另一血漿蛋白結(jié)合率高的藥物所置換，導(dǎo)致被置換藥物的分布加快、作用部位藥物濃度增高，毒性反應(yīng)或臨床效應(yīng)增強(qiáng)。

藥物相互作用對(duì)于那些藥效曲線陡直或治療指數(shù)低的藥物，如抗凝血藥、抗腫瘤藥、免疫抑制藥，可能具有重要的臨床意義。

（3）藥物制劑

藥物可制成多種劑型，采用不同的途徑給藥。同一藥物由于劑型不同、采用的給藥途徑不同，所引起的藥物效應(yīng)也會(huì)不同。通常注射藥物比口服吸收快、到達(dá)作用部位的時(shí)間短，因而起效快，作用顯著。注射劑中的水溶性制劑比油溶劑和混懸劑吸收快、起效快?？诜苿┲械娜芤簞┍绕瑒?、膠囊容易吸收。控釋制劑是一種可以控制藥物緩慢而恒速或非恒速釋放的制劑，其藥物釋放更為平穩(wěn)。

藥物的制備工藝和原輔料的不同，也可能顯著影響藥物的吸收和生物利用度。

（4）給藥方式

給藥間隔與給藥次數(shù)：藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究表明，給藥間隔時(shí)間可影響血藥濃度波動(dòng)范圍，給藥間隔越短，血藥濃度波動(dòng)范圍越小，可保證血藥濃度在治療量范圍內(nèi)。除了部分抗生素藥物以沖擊方式給藥外，多數(shù)藥物，特別是對(duì)癥治療的藥物的間隔給藥，藥物效應(yīng)越短，給藥次數(shù)應(yīng)相應(yīng)增加。給藥次數(shù)還應(yīng)根據(jù)生病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物病情和病程需要而定。藥物的長效制劑或控釋制劑可使給藥間隔延長和給藥次數(shù)減少。

給藥時(shí)間：選擇給藥時(shí)間具有重要的意義。由于水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體對(duì)藥物的敏感性存在著差異，潑灑到水體中的消毒藥，潑灑時(shí)間的選擇是很重要的。

給藥途徑：給藥途徑通過影響藥物的吸收數(shù)量和速度，從而影響藥物作用的強(qiáng)弱和快慢。不同給藥途徑的藥效出現(xiàn)的快慢順序?yàn)椋?/span>靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、口服……，水產(chǎn)養(yǎng)殖用藥多為口服用藥。有時(shí)不同的給藥途徑可引起完全不同的作用。消毒藥是潑灑到水體中的，口服藥均是通過拌飼投喂的。

服藥與飲食：一般情況下，食物可減少和減慢藥物的吸收，拌飼投喂藥物是由于水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的生活在水中的特殊生活環(huán)境所決定的施藥方法。

反復(fù)用藥：在連續(xù)用藥過程中，藥物的藥效會(huì)逐漸減弱，需加大劑量才能獲得原來的效應(yīng)，稱耐受性（tolerance）。但在停藥一段時(shí)間后，水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體仍可恢復(fù)原有的敏感性。耐受性的產(chǎn)生可能是由于藥物代謝動(dòng)力學(xué)及藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)改變，如：吸收減少，轉(zhuǎn)運(yùn)減慢，消除加快，水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體調(diào)節(jié)功能適應(yīng)性改變，受體的向下調(diào)節(jié)使受體數(shù)減少或反應(yīng)性降低等。短時(shí)間內(nèi)連續(xù)用藥數(shù)次后，立即產(chǎn)生的耐受稱快速耐受性。有時(shí)水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體對(duì)某藥產(chǎn)生耐受性后，對(duì)另一藥的敏感性也隨之降低，稱交叉耐受性。

在化學(xué)藥物治療中，病原體對(duì)藥物敏感性降低，稱為抗藥性或耐藥性。主要由于病原體通過基因變異而產(chǎn)生，此時(shí)往往需加大劑量才有效，或不得不改用其它有效藥物。臨床用藥時(shí)要注意防止耐藥性的發(fā)生和傳播。

（5）藥物劑型

藥物劑型是藥物經(jīng)過加工制成便于水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中應(yīng)用的形態(tài)，按其形態(tài)分為：液體制劑、固體劑型、半固體劑型、氣體劑型等。劑型必須與藥物性質(zhì)和給藥途徑相適應(yīng)，不同制劑吸收難易和起效快慢不同，口服給藥時(shí)液體劑型比固體劑型易吸收和起效快。固體制劑在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)的崩解和溶解是藥物吸收的限速因子，通過制劑工藝控制藥物的崩解和溶解速度，可有效控制藥物吸收的快慢和作用時(shí)間的長短。劑型對(duì)藥物效應(yīng)的發(fā)揮起非常重要作用。

改變藥理作用的性質(zhì)：不同的劑型有不同的給藥途徑，不同的給藥途徑可引起性質(zhì)完全不同的藥理作用。

影響藥物療效和毒副作用：藥物制備工藝可改變藥物的晶體和粒子大小，影響藥物釋放，從而影響藥物的療效，改變劑型和給藥途徑有時(shí)可減少藥物的不良反應(yīng)。

影響藥物作用的潛伏期和持續(xù)時(shí)間：不同劑型的吸收和釋放速度不同，因而起效快慢不同。注射劑是速效制劑；口服制劑是慢效制劑或長效制劑。藥物的緩釋劑型能減慢藥物的釋放，控釋劑型能控制藥物的釋放速度，使之在一定時(shí)間內(nèi)連續(xù)釋放，使藥物的作用潛伏期和持續(xù)時(shí)間延長，保持穩(wěn)定的血藥濃度，增加藥物的療效時(shí)間和安全性。

靶向作用：近年來，靶向藥物劑型研究取得了進(jìn)展，如某些具有微粒結(jié)構(gòu)的制劑。

如上所述，藥物的劑型可明顯影響藥物作用的大小、快慢、性質(zhì)和部位，同一藥物，同一劑型，制劑工藝不同，也可影響藥物的吸收和生物利用度，其血藥濃度可有很大的差異。

（6）藥物相互作用

藥物相互作用主要是指相同或不同途徑，同時(shí)或先后給予兩種或多種藥物，在動(dòng)物體內(nèi)所起藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)或藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相互影響，而使原有作用增強(qiáng)或減弱的現(xiàn)象。但從目前研究水平來看，一般只能探討兩種藥物間的相互作用。當(dāng)然，兩種以上藥物所發(fā)生的相互作用比較復(fù)雜。

藥物在體外的相互作用：臨床上常將一些藥物合并給予，如將固體藥物組成復(fù)方粉末，此時(shí)藥物與藥物之間，藥物與賦形劑、輔料、溶酶之間可能發(fā)生理化性質(zhì)變化。藥物的相互作用可對(duì)藥物的質(zhì)量和藥效（包括療效和毒性）產(chǎn)生不利影響，即產(chǎn)生配伍禁忌。

藥物在動(dòng)物體內(nèi)的藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)相互作用：兩種藥物作用于同一靶位組織細(xì)胞的受體、離子通道、脂蛋白、核酸和酶的活性部位，發(fā)生相互作用或競爭結(jié)合。突觸是藥物相互作用經(jīng)常發(fā)生的部位，在此部位藥物相互作用可干擾藥物的攝取、滅活與受體的結(jié)合。

一般來說，作用性質(zhì)相同藥物的聯(lián)合應(yīng)用可使效應(yīng)增強(qiáng)，即相加或協(xié)同相應(yīng)；作用性質(zhì)相反藥物的聯(lián)合應(yīng)用，其結(jié)果是藥效減弱即產(chǎn)生拮抗的降效作用。因此，可將藥效學(xué)相互作用分成“相加”、“協(xié)同”和“拮抗”三種情況。相加是指兩種性質(zhì)相同的藥物聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)，等于或接近兩藥分別所產(chǎn)生的效應(yīng)之和。協(xié)同（又稱增效）是指兩藥聯(lián)合應(yīng)用所顯示的效應(yīng)明顯超過兩者之和，即產(chǎn)生1+1大于2的效應(yīng)。拮抗（即降效）即兩藥聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)小于單獨(dú)應(yīng)用一種藥物的效應(yīng)。

藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相互作用：藥物的吸收、分布、代謝、排泄、消除速率等常受聯(lián)合應(yīng)用藥物的影響，進(jìn)而影響血藥濃度及藥物效應(yīng)，兩種或兩種以上藥物在體內(nèi)通過影響吸收、與血漿蛋白的競爭性結(jié)合、影響肝藥酶活性、競爭排泌及重吸收等方面產(chǎn)生相互作用。

口服給藥的吸收受多種藥物相互作用因素的影響。弱酸性藥物在pH值較低的條件下吸收較好，用抗酸藥和H2受體阻斷藥可使胃液pH值升高，則妨礙其吸收；含二價(jià)或三價(jià)金屬離子（如鈣、鎂、鐵、鋁、鉍）的藥物與四環(huán)素類抗生素在消化道形成難溶解的絡(luò)合物，使四環(huán)素類吸收減少等。

兩種藥物競爭性地與血漿蛋白結(jié)合，游離型物濃度增加，使得藥物的分布容積減小，起效加快，量效曲線斜率加大。治療劑量的藥物在血漿與白蛋白有一定的結(jié)合率（藥物與血漿蛋白結(jié)合的比率）。血漿蛋白結(jié)合率不同的兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率強(qiáng)的藥物將結(jié)合率弱的藥物從血漿蛋白分子上置換下來，使結(jié)合率較弱的藥物游離型濃度升高。競爭血漿蛋白結(jié)合發(fā)生在那些蛋白結(jié)合率較高的藥物才有臨床意義，對(duì)那些表觀分布容積小、半衰期長、安全范圍窄的藥物更容易引起臨床意義的毒性反應(yīng)。

具有抑制肝藥酶活性的藥物使肝臟對(duì)藥物的代謝能力減弱，藥物消除減慢，血藥濃度高于正常，藥效增強(qiáng)，并有引起中毒的危險(xiǎn)。具有誘導(dǎo)肝藥酶活性的藥物促使酶活性加強(qiáng)，使本身和其他藥物代謝加速，出現(xiàn)耐受性。

許多藥物（或其代謝產(chǎn)物）通過腎臟排尿排泄，首先血漿中的藥物通過腎小球?yàn)V過而進(jìn)入原尿，在腎小管內(nèi)水分不斷被重吸收，使腎小管內(nèi)的藥物濃度遠(yuǎn)高于血漿。腎小管內(nèi)的藥物可通過脂溶擴(kuò)散順濃度差重吸收回血漿。腎小管上皮還存在對(duì)藥物的主動(dòng)分泌，即逆濃度差分泌而排入腎小管內(nèi)（排泌）。兩種或兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用，常通過改變藥物的解離度影響藥物經(jīng)腎小管的重吸收；也可以在主動(dòng)排泌部位的載體上發(fā)生競爭。

在藥物相互作用中，有益的相互作用相對(duì)較少，而不良的相互作用較為普遍，并可能引起不良反應(yīng)和意外。

(作者：汪建國 ，西南漁業(yè)網(wǎng)對(duì)內(nèi)容少有修改)

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