如何評(píng)價(jià)漁藥的療效與分析用藥失敗的原因

如何科學(xué)地評(píng)價(jià)漁藥的療效以及使用漁藥失敗的原因分析，尤其是如何避免因?yàn)槭艿脚既灰蛩赜绊憣?duì)漁藥療效的科學(xué)、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，是進(jìn)行藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics）研究中應(yīng)該特別注意避免的問(wèn)題。

中國(guó)工程院院士、美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院外籍院士，第十三屆全國(guó)人大教科文衛(wèi)委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)理事長(zhǎng)、亞太消化學(xué)會(huì)副主席、空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院院長(zhǎng)、腫瘤生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、國(guó)家消化疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任樊代明先生在一次講演中肯定地指出：“人類疾病大約有1/3不治也能好，有1/3即使進(jìn)行治療也好不了，只有1/3治了才能好”。雖然人們可以對(duì)樊代明院士的這句話可能做出多方面的解析，但是，這句話無(wú)疑也能間接地提醒我們?cè)谶M(jìn)行漁藥效應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，要注意辨別試驗(yàn)對(duì)象因?yàn)槌霈F(xiàn)“不治也能好”的現(xiàn)象，影響到我們對(duì)漁藥效應(yīng)動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的做出的判斷。

對(duì)于從事漁藥研發(fā)的研究人員而言，為了避免上述現(xiàn)象的發(fā)生，只需要增加重復(fù)試驗(yàn)的次數(shù)，也許就可以避免對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的這類錯(cuò)誤判斷了。但是， 對(duì)于將漁藥用于治療水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物疾病的漁藥使用者而言，究竟應(yīng)該如何做到正確地判斷漁藥使用后的藥物治療效果呢？我們認(rèn)為對(duì)患病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的藥物治療效果，通?？梢詮娜缦聨讉€(gè)方面進(jìn)行綜合判定。

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使用漁藥后療效的判斷途徑與方法

1.1水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物死亡數(shù)量的變化

在正確診斷水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物疾病的基礎(chǔ)上，如果選擇使用的是適宜的漁藥，在用藥后的3~5d內(nèi)，患病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物每天的死亡數(shù)量，會(huì)逐漸以比較穩(wěn)定的數(shù)量下降，就可以初步判定為是顯示出了使用漁藥的治療效果。若是在 使用漁藥5d后，水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的死亡率仍然未出現(xiàn)明顯下降的趨勢(shì)，即可以判定為這次使用的漁藥未能顯示出藥物療效。應(yīng)該根據(jù)重新對(duì)患病動(dòng)物實(shí)施檢查做出的診斷結(jié)果，調(diào)整治療疾病的方案。

1.2水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物游動(dòng)狀態(tài)的變化

一般而言，健康的水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物往往都是集群游動(dòng)的，而患病后的水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物大多是離群獨(dú)游，或者是靜臥在池底或者池邊不游動(dòng)。 如果選用的藥物能有效地治療水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物疾病的話，患病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的游動(dòng)狀態(tài)也是會(huì)逐漸地得到改善的。

1.3水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物攝食量的變化

患病后水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物對(duì)投喂餌料的攝食量一般都會(huì)下降，使用適宜的漁藥后水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的攝食量應(yīng)該逐漸地恢復(fù)到健康時(shí)的攝食水平。應(yīng)該注意的是，當(dāng)水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)者將漁藥拌和在餌料中作為藥物餌料，定量投喂給患病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物給藥時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致部分水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物拒絕攝食藥物餌料而導(dǎo)致總攝食量下降的。 對(duì)水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物投喂藥物餌料時(shí)，應(yīng)該將全天的用藥量添加在一次投喂的餌料中，實(shí)施一天只投喂一次藥物餌料的做法，在必要時(shí)補(bǔ)充投喂未添加藥物的餌料。此外，由于出現(xiàn)了疾病癥狀的水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物大多已經(jīng)失去了食欲，所以難以獲得藥物治療效果而控制死亡現(xiàn)象的發(fā)生，針對(duì)在體表出現(xiàn)主要病灶的疾病，采用藥液浸泡的方式就有可能治愈癥狀較輕的水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物。

1.4水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物癥狀的變化

不同種類的疾病，會(huì)導(dǎo)致水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)外出現(xiàn)不同的典型癥狀， 如果用藥后其癥狀得到改善或者消失，即可以判定藥物治療是有效的。

1.5水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)外病原菌保有率的變化

在發(fā)病的前期和發(fā)展期，水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物群體中的病原菌保有率通常比較高， 隨著用藥后患病癥狀的逐漸改善，水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)外保菌率也會(huì)逐漸下降。藥物治療效果的判定，雖然可以依據(jù)死亡率的下降和臨床癥狀的消失進(jìn)行初步判斷，還可以通過(guò)檢查水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物群體中的病原菌保有率的高低，從細(xì)菌學(xué)角度判斷對(duì)患病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物用藥療效或者判定疾病是否已經(jīng)痊愈。

1.6水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物抗體效價(jià)的變化

當(dāng)水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物感染某種病原性生物后，受感染動(dòng)物機(jī)體與病原性生物之間，就開始了一場(chǎng)感染與抗感染的免疫防御戰(zhàn)爭(zhēng)。在這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中，病原性生物通過(guò)釋放粘附分子（adhesion molecules）、毒力因子（virulence factor）、溶血因子（hemolytic factor）等，達(dá)到其入侵水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體并獲取相應(yīng)生存空間的目的，而水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物面對(duì)外來(lái)入侵者，會(huì)立即動(dòng)員自身的免疫防御系統(tǒng)，調(diào)動(dòng)機(jī)體各組織中吞噬細(xì)胞（phagocyte）等各種免疫相關(guān)細(xì)胞，產(chǎn)生特異性抗體（antibody）以及各種細(xì)胞因子（cytokine），防御致病性生物對(duì)機(jī)體造成的各種危害。這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)的結(jié)局（也稱為疾病的預(yù)后）無(wú)非是兩種： 若作為感染者的致病性生物獲勝，就會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生并可能隨著病程進(jìn)展而引起受感染的水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物死亡，對(duì)這種疾病發(fā)展趨勢(shì)也被稱為預(yù)后不良； 如果作為受感染者的水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物獲勝，就是因?yàn)樗a(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物自己的免疫系統(tǒng)充分發(fā)揮免疫細(xì)胞（immune cell）與免疫液性物質(zhì)的作用，在所謂的免疫應(yīng)答（immune response）過(guò)程中，消滅病清除了入侵到機(jī)體內(nèi)的致病性生物，是機(jī)體戰(zhàn)勝了疾病而痊愈了，對(duì)于這種疾病發(fā)展過(guò)程也被稱為預(yù)后良好。

因?yàn)榛疾〉乃a(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物痊愈后，其體內(nèi)尚可能在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)存在對(duì)引起該疾病病原體的特異性抗體，通過(guò)測(cè)定這種抗體的水平，不僅可以對(duì)漁藥治療效果作出準(zhǔn)確判定，而且還可以了解水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物患病的歷史。

1.7水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物理組織圖象的變化

通過(guò)組織切片，比較正常與患病組織的差異，從組織病理學(xué)的角度判斷藥物治療疾病的效果。 這種方法雖然是最有效的方法，但是，由于這種方法的操作過(guò)程比較復(fù)雜，因此，在判定對(duì)患病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物使用漁藥的療效時(shí)，一般是較少采用的。

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藥物治療失敗原因分析與對(duì)策

2.1對(duì)致病性病原體鑒定錯(cuò)誤

當(dāng)對(duì)引起疾病的致病性生物的鑒定出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)，就可能導(dǎo)致選用治療藥物的錯(cuò)誤，而 選擇漁藥不是適宜種類的話，治療疾病的結(jié)果必然是會(huì)失敗的。因此，對(duì)致病性病原生物的正確分離和鑒定，是藥物治療疾病成功的基礎(chǔ)。當(dāng)出現(xiàn)藥物治療失敗時(shí)，就應(yīng)該對(duì)引起疾病的原因進(jìn)行重新確認(rèn)。

2.2對(duì)治療藥物選擇錯(cuò)誤

因?yàn)槲覈?guó)現(xiàn)有的“國(guó)標(biāo)漁藥”中，其說(shuō)明書中關(guān)于治療疾病的種類、甚至藥物的用法與用量相同的內(nèi)容是很多的。如果漁藥的使用者只是依據(jù)漁藥包裝袋上的說(shuō)明書選擇使用藥物的話，選錯(cuò)有效的漁藥的可能性是比較大的。要避免對(duì)治療藥物選擇的措施，最有效的辦法是 對(duì)擬選用的漁藥在完成藥效試驗(yàn)后再行選擇，即根據(jù)對(duì)藥物對(duì)病原性生物的藥效作用，決定選用何種漁藥。

2.3對(duì)致病性病原體耐藥性變化不了解

就抗生素類漁藥而言，在任何環(huán)境中使用某種抗生素類藥物，能被使用藥物成功抑制或者殺滅的都是對(duì)使用藥物尚敏感的致病性生物，留下來(lái)的都是已經(jīng)對(duì)這種藥物缺乏敏感性，或者說(shuō)是已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性的部分致病性生物。而且隨著這種藥物在同一環(huán)境中使用次數(shù)越多，環(huán)境中的致病性生物對(duì)這種藥物的耐藥性就越強(qiáng)。因此，在不了解致病性生物對(duì)擬使用藥物的敏感性的情況下，就使用某種抗生素類藥物的話，就可能因?yàn)橹虏⌒约?xì)菌已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性，而導(dǎo)致藥物治療失敗。

解決這類問(wèn)題的方法，就是 從患病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)分離病原菌，并針對(duì)分離菌株進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用致病菌敏感的藥物。特別是對(duì)于由于產(chǎn)生耐藥因子而形成的多種藥物耐性菌，還應(yīng)該要注意使用第2次選擇藥物。

2.4致病菌的二重感染現(xiàn)象

最初致病菌對(duì)抗菌藥物敏感的已經(jīng)被消滅，但是，對(duì)所用的抗菌藥有耐藥性的菌株則得以繁殖，引起更為嚴(yán)重的感染或菌群失調(diào)。這樣的現(xiàn)象雖然不常發(fā)生，可是一旦發(fā)生后就不易治療，可發(fā)生疾病治療效果的預(yù)后不良。 對(duì)于發(fā)生二重感染的水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物，需要再次選擇新的病原菌敏感藥物，作緊急治療處理。

2.5投藥量、投藥期間不足

如果漁藥的使用者為了節(jié)約生產(chǎn)成本，隨意減少用藥量或者縮短用藥期間，結(jié)果導(dǎo)致藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)不能達(dá)到徹底清除或者消滅致病菌的有效藥物濃度，或者未能達(dá)到徹底清除病原體所需的維持有效藥物濃度的時(shí)間，特別是對(duì)于只具有抑菌作用的抗菌藥物就不能達(dá)到有效治療疾病的目的。因此， 為了獲得理想的漁藥治療效果，就必須根據(jù)漁藥使用說(shuō)明書中規(guī)定的用藥量與給藥程序使用漁藥。

(華中農(nóng)業(yè)大學(xué) 陳昌福、武漢科研時(shí)代生物技術(shù)有限公司 周鑫軍、浙江省舟山市海洋與漁業(yè)局 油九菊 夏楓峰)