五倍子Galla chinensis Mill.又名鹽麩葉上球子、文蛤、百蟲(chóng)倉(cāng)、木附子、漆倍子、旱倍子，主要由五倍子蚜Melaphis chinensis (Bell) Baker寄生在漆樹(shù)科植物鹽膚木Rhus chinensis Mill.、青麩楊Rhus potaninii Maxim.或紅麩楊Rhus punjabensis Stew. var. sinica (Diels) Rehd. et Wils葉上而形成的蟲(chóng)癭，蟲(chóng)癭是植物受到刺激后產(chǎn)生的增生組織，有斂肺降火、澀腸止瀉、斂汗、止血和收濕斂瘡的作用。五倍子的藥用初載于唐朝《本草拾遺》[1]，該書(shū)首先提出五倍子煎劑在腸道中起收斂劑的作用，從而止腹瀉。唐代以后，五倍子逐漸在臨床上用于治療腹瀉和慢性瘡瘍。宋代和晉元時(shí)期，五倍子的使用逐漸增多，臨床上常與其他治療瘡、疥、癢、出血、遺精的藥物配伍。清代創(chuàng)制了五倍子新的外用方，以促進(jìn)降火的作用[1-2]。

《中國(guó)藥典》2020年版記載[3]，該藥味酸、澀，性寒，歸肺、大腸和腎經(jīng)，故五倍子臨床上通常用于腹瀉、出血、咳嗽、嘔吐、出汗、痔瘡、皮膚潰爛、肛門(mén)和子宮脫垂等疾病的治療。中藥通常具有非常復(fù)雜的成分，到目前為止，已經(jīng)分離從五倍子中分離鑒定出了一些化學(xué)成分，且研究發(fā)現(xiàn)五倍子具有廣泛的藥理活性。本文主要對(duì)五倍子化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為其臨床用藥提供依據(jù)，以期擴(kuò)大五倍子的應(yīng)用范圍。

1 化學(xué)成分

迄今為止，五倍子中分離出來(lái)的化合物主要為鞣質(zhì)，除此之外，還含有酚酸、氨基酸、脂肪酸和其他成分，且含有銅、鋅、鐵和鈣等微量元素，其中鈣含量最高，其次是鐵、磷、錳、鋅、鉻和其他微量元素。

1.1 鞣質(zhì)

鞣質(zhì)是五倍子中主要的生物活性化合物，是廣泛存在于天然藥物中的多酚化合物，它們與蛋白質(zhì)或生物堿結(jié)合形成沉淀物。鞣質(zhì)又可分為水解鞣質(zhì)和縮合鞣質(zhì)?？s合鞣質(zhì)是黃烷醇的衍生物，由于結(jié)構(gòu)中不存在糖苷鍵和酯鍵，經(jīng)酸或堿處理可水解。水解鞣質(zhì)來(lái)源于沒(méi)食子酸與葡萄糖的酯化反應(yīng)及其氧化反應(yīng)產(chǎn)物，其中沒(méi)食子酸是最基本的供體。水解鞣質(zhì)主要包括葡萄糖沒(méi)食子苷、沒(méi)食子鞣質(zhì)、鞣花鞣質(zhì)及其衍生物[4]。水解鞣質(zhì)是許多常用中藥如五倍子、大黃和地榆的活性物質(zhì)，可被酸、堿和酶水解[5]。五倍子中鞣質(zhì)化合物的具體信息見(jiàn)表1，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

1.2 酚酸

酚酸是自然界中廣泛分布的一大類(lèi)有機(jī)化合物，具有廣泛的藥理活性。酚酸是非類(lèi)黃酮家族中的簡(jiǎn)單酚類(lèi)化合物。它們通過(guò)莽草酸途徑合成，能夠以結(jié)合或游離形式存在[11]。五倍子中分離出的酚酸化合物有沒(méi)食子酸（12）[12]、原兒茶酸（13）[9]、2-羥基-6-十五烷基苯甲酸（14）[13]、4-羥基-3-甲氧基苯甲酸（15）[12]，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

1.3 氨基酸

五倍子中富含氨基酸，氨基酸是含有堿性氨基和酸性羧基的有機(jī)化合物，有較高的營(yíng)養(yǎng)和藥用價(jià)值。其中含量最高的是精氨酸，質(zhì)量分?jǐn)?shù)高于1.0%，胱氨酸和蛋氨酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)在0.1%左右，其余氨基酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)基本都在0.2%～0.8%。五倍子中氨基酸化合物的具體信息見(jiàn)表2，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

1.4 脂肪酸

脂肪酸是由碳、氫和氧組成的一類(lèi)化合物，是中性脂肪、磷脂和糖脂的主要成分。五倍子中脂肪酸主要有8種，其中月桂酸、肉豆蔻酸、棕桐酸含量較高且無(wú)明顯差異。五倍子中脂肪酸化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4，具體信息見(jiàn)表3。

1.5 其他

從五倍子中分離出的其他成分還有沒(méi)食子酸甲酯、沒(méi)食子酸乙酯、鞣花酸、myricetin-3-O-rhamnoside、表沒(méi)食子兒茶素、銀杏酚、β-谷甾醇、二十五烷、莽草酸等。具體信息見(jiàn)表4，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5。

2 藥理作用

藥理研究發(fā)現(xiàn)，五倍子具有廣泛的藥理活性，其化學(xué)成分在體內(nèi)和體外都產(chǎn)生至關(guān)重要的生物活性，如抗齲齒和抗菌、止瀉、止血、抗炎、促進(jìn)傷口愈合、抗癌、抗氧化等作用。

2.1 抗齲齒和抗菌

齲齒是一種在口腔傳染病中非常普遍的生物膜依賴(lài)性疾病，伴隨著膳食碳水化合物細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的酸性副產(chǎn)物對(duì)易感牙齒硬組織的局部破壞[17]。齲齒發(fā)生的主要病理變化是無(wú)機(jī)物的脫礦化，有機(jī)物的分解和牙齒晶體結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變。

研究表明，五倍子通過(guò)抑制脫礦化，增強(qiáng)再礦化作用和抑制口腔細(xì)菌機(jī)制發(fā)揮抗齲作用[18-19]。而牙齒硬組織再礦化過(guò)程中，Ca2+是其必需元素，通過(guò)對(duì)五倍子的主要有機(jī)成分和無(wú)機(jī)離子進(jìn)一步的研究分析發(fā)現(xiàn)，Ca2+在五倍子中占無(wú)機(jī)離子的比例最大[20]。沒(méi)食子酸是五倍子中負(fù)責(zé)抑制牙釉質(zhì)脫礦的主要活性成分，抗脫礦質(zhì)作用可能歸因于其沉淀蛋白質(zhì)的能力[21]，當(dāng)含有沒(méi)食子酸的溶液與牙釉質(zhì)接觸時(shí)，鈣離子與牙釉質(zhì)形成交聯(lián)，從而影響各種牙釉質(zhì)蛋白的沉淀[20]。進(jìn)而推測(cè)沒(méi)食子酸可以作為Ca2+載體，為齲損的中間層提供鈣離子，從而通過(guò)提供Ca2+晶體修復(fù)來(lái)增強(qiáng)再礦化[22-23]。

變形鏈球菌Streptococcus mutans是一種兼性厭氧革蘭陽(yáng)性菌，是人類(lèi)齲齒生物膜形成過(guò)程中最重要的病原體之一[24]，牙齒表面生物膜的形成是由變形鏈球菌葡糖基轉(zhuǎn)移酶B（GTFB）、葡糖基轉(zhuǎn)移酶C（GTFC）和葡糖基轉(zhuǎn)移酶D（GTFD）的協(xié)同作用產(chǎn)生的[25]，GTFB結(jié)合到牙齒表面和細(xì)菌表面，能夠催化水不溶性葡聚糖的合成，從而導(dǎo)致牙齒表面的持續(xù)定植[26]，GTFC、GTFD催化蔗糖合成水不溶性、水溶性和堿溶性葡聚糖（α-1,6-連接），從而維護(hù)生物膜形成和結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定[26]。

此外，變形鏈球菌葡聚糖結(jié)合蛋白B（GBPB）有助于細(xì)菌黏附到葡聚糖上，從而使生物膜成熟[27]，隨后的碳水化合物（如蔗糖）細(xì)菌發(fā)酵成有機(jī)酸導(dǎo)致牙齒生物膜的酸化[28]，變形鏈球菌生物膜內(nèi)的產(chǎn)酸性進(jìn)一步由細(xì)菌質(zhì)子釋放出F型ATP酶維持，產(chǎn)生葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶[29]，該酶催化蔗糖合成胞外聚合物，能夠使細(xì)菌有效地定植牙齒表面并有助于形成高度致齲的生物膜[30]。變形鏈球菌還發(fā)酵糖以產(chǎn)生在牙齒表面積聚的有機(jī)酸，導(dǎo)致局部低pH環(huán)境、牙釉質(zhì)溶解，并最終引發(fā)齲齒[31]。

沒(méi)食子酸和沒(méi)食子酸乙酯具有抗病毒和抗真菌活性[32]。在S. mutans ATCC 25175生物膜模型中[32]，沒(méi)食子酸和沒(méi)食子酸乙酯通過(guò)減少活細(xì)胞的數(shù)量和堿溶性葡聚糖的產(chǎn)生，降低堿溶性葡聚糖的產(chǎn)酸能力和下調(diào)GTFB、GTFC和GTFD基因的表達(dá)來(lái)干擾生物膜的形成。沒(méi)食子酸和沒(méi)食子酸乙酯處理的生物膜掃描電子顯微鏡圖像顯示，變形鏈球菌的生物量、胞外多糖和微菌落減少。二者能使活細(xì)胞的數(shù)量減少，微生物細(xì)胞的積累被抑制，使得保護(hù)生物膜中細(xì)菌的聚合物基質(zhì)減少[33]。

沒(méi)食子酸和沒(méi)食子酸乙酯顯著降低了變形鏈球菌生物膜中的產(chǎn)酸量，二者使細(xì)胞對(duì)酸化敏感，導(dǎo)致pH值顯著升高，從而促進(jìn)細(xì)胞膜上質(zhì)子滲透性的中斷，進(jìn)而減少生物膜中的糖酵解和酸生成[34]。變形鏈球菌的酸度主要?dú)w因于脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（fatty acid transporter protein，F(xiàn)-ATP）酶的質(zhì)子泵[35]，沒(méi)食子酸通過(guò)抑制GTF，促進(jìn)15%和20%葡聚糖合成的輕微減少[34]。

除此之外，通過(guò)使用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)評(píng)估編碼GBPB、GTFB、GTFC、GTFD和F-ATP酶的基因表達(dá)[36]，結(jié)果顯示沒(méi)食子酸乙酯顯著降低了GTFC、GTFB和GBPB的基因表達(dá)，有助于抑制細(xì)菌黏附到葡聚糖上，抑制細(xì)菌黏附是干擾變形鏈球菌重要毒力因子的指示[37]，同時(shí)沒(méi)食子酸乙酯抑制了變形鏈球菌的F-ATP酶，使生物膜內(nèi)的產(chǎn)酸性無(wú)法得到維持。

沒(méi)食子酸辛酯除了能顯著減少固體表面上暴露的變形鏈球菌生物膜的形成，并以劑量相關(guān)方式抑制了產(chǎn)酸性，阻止了pH值水平的降低，用沒(méi)食子酸辛酯處理的產(chǎn)生生物膜的細(xì)菌基因（GBPB、GTFC、GTFD）表達(dá)顯著降低[38]。在體外實(shí)驗(yàn)中[38]，隨著五倍子濃度的增加，變形鏈球菌、血鏈球菌和口腔鏈球菌的生長(zhǎng)受到抑制，變形鏈球菌生物膜的微觀結(jié)構(gòu)亦發(fā)生改變。研究發(fā)現(xiàn)，五倍子納米銀顆粒能夠減少葡聚糖介導(dǎo)的黏附到唾液包被的羥基磷灰石，對(duì)變形鏈球菌和嗜酸乳桿菌具有一定的抗菌和抗菌膜活性[39]。這些結(jié)果表明，五倍子作為抑制齲齒發(fā)展的新型抗真菌和抗菌劑有巨大潛力。

2.2 止瀉

腹瀉是常見(jiàn)的腸道性疾病，多與病毒及細(xì)菌感染有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)腸毒素大腸桿菌（enterotoxigenic Escherichia coli，ETEC）被認(rèn)為是導(dǎo)致腹瀉的最常見(jiàn)細(xì)菌[40]。ETEC是一組不同的病原體，主要分泌不耐熱腸毒素和耐熱腸毒素2種主要類(lèi)型的毒素，它們具有共同定植小腸的能力[41]，通過(guò)激活囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致水從細(xì)胞凈流入腸腔，導(dǎo)致大量水樣腹瀉[42]。

五倍子富含鞣質(zhì)[43]，鞣質(zhì)是抵抗大腸桿菌的活性化合物之一[44]，鞣質(zhì)對(duì)腸毒素引起的分泌性腹瀉具有抑制作用，可能與囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)通道功能的過(guò)度激活有關(guān)。鞣質(zhì)已被證明可抑制人克隆結(jié)腸腺癌Caco2細(xì)胞、大鼠甲狀腺FRT細(xì)胞、結(jié)腸腺癌肺轉(zhuǎn)移T84細(xì)胞和結(jié)腸上皮HT29-CL19A細(xì)胞中囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)依賴(lài)性Cl?的分泌[45]，五倍子口服溶液（G. chinensis oral solution，GOS）在蓖麻油誘導(dǎo)的小鼠腹瀉模型中顯示出顯著的止瀉活性[46]，表明鞣質(zhì)可以抑制腸毒素的產(chǎn)生和活性[47]。研究發(fā)現(xiàn)表明，在小鼠腹瀉模型中[48]，GOS可以劑量相關(guān)性地提高ETEC感染小鼠的存活率。

GOS能劑量相關(guān)性地降低促炎細(xì)胞因子γ干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6和IL-8的表達(dá)，并增加抗炎細(xì)胞因子IL-4的水平。GOS治療后，大腸桿菌數(shù)量顯著降低，同時(shí)乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌的數(shù)量顯著增加。GOS可以減少液體分泌劑量，抑制ETEC引起的誘導(dǎo)過(guò)度分泌和腸道蠕動(dòng)[49]，表明GOS可以減少ETEC感染引起的小鼠體液分泌?？垢腥镜牟糠衷蚴怯捎诖嬖谧銐蛩降难搴头置谛悦庖咔虻鞍?，尤其是抗原特異性抗體免疫球蛋白G（IgG）和分泌型抗體IgA（slgA）[50]，GOS可提高血清中IgG和回腸末端sIgA的濃度，GOS誘導(dǎo)的IgG和sIgA升高對(duì)機(jī)體感染具有重要意義。此外，鞣質(zhì)還具有誘導(dǎo)排泄參數(shù)、組織結(jié)構(gòu)和黏蛋白分泌的恢復(fù)，以及毒蕈堿乙酰膽堿受體和G蛋白信號(hào)的恢復(fù)作用[51]。

GOS是一種強(qiáng)效止瀉劑，預(yù)期可用于治療ETEC感染引起的急性腹瀉。研究表明GOS保護(hù)或恢復(fù)了腸黏膜和杯狀細(xì)胞數(shù)量，阻止了ETEC O101對(duì)結(jié)腸黏膜結(jié)構(gòu)的破壞[52]，保護(hù)了結(jié)腸杯狀細(xì)胞，提供了其抗菌活性的證據(jù)。通過(guò)改變細(xì)胞因子和免疫球蛋白的水平，調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌，保護(hù)結(jié)腸黏膜的結(jié)構(gòu)，對(duì)ETEC感染具有治療和保護(hù)作用。

2.3 止血

鞣質(zhì)能夠以非特異性方式濃縮原生質(zhì)體和微生物中的各種酶，與蛋白質(zhì)、可沉淀的許多重金屬離子、生物堿、苷等反應(yīng)形成不溶性復(fù)合物，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療中還可用作止血噴霧劑和創(chuàng)傷治療的軟膏[53-54]。研究表明，將鞣質(zhì)涂層紗布與血液孵育后，發(fā)現(xiàn)釋放的血紅蛋白濃度開(kāi)始下降，表明鞣質(zhì)涂層紗布上出現(xiàn)了更多的血栓素。在動(dòng)物傷口模型，鞣質(zhì)涂層的高效止血性能主要?dú)w因于鞣質(zhì)涂層在與血液接觸時(shí)吸收了大量的蛋白質(zhì)，尤其是纖維蛋白原，纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白凝塊[55]，進(jìn)一步誘導(dǎo)凝血酶催化的凝血[56]。

2.4 抗炎

皮膚受傷后會(huì)引起炎癥反應(yīng)，表皮屏障被破壞，角質(zhì)形成細(xì)胞釋放預(yù)存的炎癥細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-6和IL-10[57-58]，在傷口大鼠模型中，鞣質(zhì)能夠顯著降低血清和組織中促炎細(xì)胞因子IL-1和IL-6含量，同時(shí)升高堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated-kinase 1/2，ERK1/2）和p-ERK1/2在ERK1/2通路中的蛋白水平，進(jìn)而應(yīng)對(duì)損傷，并促進(jìn)老鼠胚胎細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.5 促進(jìn)傷口愈合

鞣質(zhì)是一種天然植物多酚收斂劑，大量存在于五倍子中，研究表明，鞣質(zhì)通過(guò)ERK1/2介導(dǎo)的信號(hào)通路有效促進(jìn)傷口愈合，組織病理學(xué)研究中，鞣質(zhì)治療加速了毛囊的再上皮化和生長(zhǎng)，減少瘢痕形成，其中含有大量鞣質(zhì)的五倍子溶液可以以劑量相關(guān)的方式改善感染真菌的狗的皮膚損傷和脫發(fā)[59]。五倍子能夠顯著增加細(xì)胞數(shù)量和遷移，減少細(xì)胞死亡和乳酸脫氫酶的釋放，以及誘導(dǎo)I型膠原和III型膠原的mRNA過(guò)度表達(dá)，增加膠原蛋白的總?cè)芙舛?，并激活潛在的抗氧化特性，從而加速傷口愈?/span>[60]。

2.6 抗癌

癌癥是起源于上皮組織的惡性腫瘤，是可以影響全身任何器官系統(tǒng)的多種疾病的總稱(chēng)[61]。五倍子可以劑量相關(guān)地抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（不同人類(lèi)惡性腫瘤的有效靶標(biāo)）的活性[62]。五倍子中的沒(méi)食子酸、鞣花酸、沒(méi)食子酸甲酯、β-谷甾醇、1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose和黃酮類(lèi)化合物等已被報(bào)道在體外或體內(nèi)具有抗癌活性[63-69]，因此它們可以認(rèn)為是五倍子抗癌活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。

沒(méi)食子酸是在動(dòng)物模型和體外癌細(xì)胞系中顯示抑制致癌作用報(bào)道最多的化合物[70-72]。沒(méi)食子酸通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用發(fā)揮抗肝癌活性[73-74]。在各種類(lèi)型的人類(lèi)或嚙齒動(dòng)物癌細(xì)胞中鑒定出沒(méi)食子酸的分子機(jī)制包括調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白、激活絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶、抑制核糖核苷酸還原酶、抑制環(huán)氧合酶、抑制谷胱甘肽、抑制尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶、抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，抑制去整合素金屬蛋白酶、抑制核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）[75-81]。

沒(méi)食子酸乙酯是一種多酚化合物，其抗癌特性已得到充分研究，沒(méi)食子酸乙酯的生長(zhǎng)抑制作用已在一系列體外和體內(nèi)癌癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭写_定[82]，其可通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體依賴(lài)性信號(hào)通路、細(xì)胞周期信號(hào)級(jí)聯(lián)、蛋白激酶C信號(hào)通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smad3通路等多種亞細(xì)胞信號(hào)通路來(lái)觸發(fā)細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞的增殖、血管生成、遷移和侵襲，同時(shí)沒(méi)食子酸乙酯通過(guò)增加Caco2細(xì)胞和人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞中Sub-G1期的細(xì)胞數(shù)量來(lái)引起細(xì)胞毒性和細(xì)胞抑制作用[83]。

沒(méi)食子酸甲酯通過(guò)對(duì)凋亡分子的改變，以及蛋白激酶、NF-κB、ERK1/2、磷酸肌醇-3-激酶和非受體酪氨酸激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路的阻斷導(dǎo)致癌細(xì)胞的凋亡[84]，此外其還可以通過(guò)抑制CD4+ CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)來(lái)逆轉(zhuǎn)免疫抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤活性[85]。

1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose通過(guò)靶向抑制人乳酸脫氫酶-A的過(guò)表達(dá)和人乳腺癌細(xì)胞的代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)出抗癌活性[86]。侵襲性惡性腫瘤的一個(gè)特征是乳酸脫氫酶-A的過(guò)度表達(dá)，1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose是一種有效的人乳酸脫氫酶-A抑制劑，并且具有顯著阻止人乳腺癌細(xì)胞增殖的能力。在分子對(duì)接研究中[86]，數(shù)據(jù)顯示1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合在人乳酸脫氫酶-A的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸結(jié)合輔因子位點(diǎn)內(nèi)，且其與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合清楚地表明該位點(diǎn)對(duì)1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose的親和力高于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸。

黃酮類(lèi)化合物以前被認(rèn)為是一種癌癥化學(xué)預(yù)防劑，在體外刺激許多類(lèi)型癌細(xì)胞系的細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡[87]，分子機(jī)制主要涉及對(duì)人過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ和線(xiàn)粒體發(fā)出的內(nèi)在途徑的作用[88]。此外，還能抑制NF-κB和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移[89]。

2.7 抗氧化

自由基理論認(rèn)為活性氧誘導(dǎo)的氧化損傷在衰老的病理生理學(xué)中起必要作用[90-91]。大量證據(jù)表明，氧自由基與信號(hào)識(shí)別、蛋白質(zhì)表達(dá)和免疫反應(yīng)密切相關(guān)。然而，過(guò)量的活性氧對(duì)人體有不利影響，包括DNA損傷、增加膜脂過(guò)氧化和激活細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷[92]。五倍子中鞣花酸已被證明具有體內(nèi)和體外清除自由基的能力[93-94]。研究發(fā)現(xiàn)，鞣花酸能使D-半乳糖致衰老大鼠的過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶和總抗氧化能力的抗氧化酶活性顯著提升，減少了肝臟和大腦中丙二醛的產(chǎn)生，并能清除自由基來(lái)恢復(fù)抗氧化防御系統(tǒng)，從而減輕D-半乳糖誘導(dǎo)衰老大鼠肝臟和大腦的氧化損傷[95]。

2.8 抗凋亡

研究發(fā)現(xiàn)，鞣花酸對(duì)體內(nèi)D-半乳糖致衰老大鼠的肝臟和大腦有保護(hù)作用，使肝組織中檢測(cè)到肝細(xì)胞凋亡和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，以及海馬CA1區(qū)的凋亡細(xì)胞和具有不規(guī)則神經(jīng)元的雜亂神經(jīng)纖維炎的情況得到改善[96]。B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）蛋白是抑制凋亡的關(guān)鍵因子，其過(guò)表達(dá)可有效阻止過(guò)氧化氫、自由基和微生物污染所誘導(dǎo)的凋亡[97]。Bcl-2關(guān)聯(lián)X（Bax）蛋白的主要功能是加速凋亡，并與Bcl-2一起調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。

然而，凋亡中的核心分子是半胱氨酸蛋白酶，它是已知的哺乳動(dòng)物凋亡的關(guān)鍵因子[98]。通常認(rèn)為Bcl-2作用于半胱氨酸蛋白酶激活的下游，因此，抑制細(xì)胞凋亡是通過(guò)抑制半胱氨酸蛋白酶的激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的[99]，結(jié)果表明，鞣花酸干預(yù)顯著下調(diào)了Bcl-2和Bax蛋白的表達(dá)，上調(diào)了半胱氨酸蛋白酶的表達(dá)。結(jié)果表明，鞣花酸治療模型大鼠通過(guò)抑制半胱氨酸蛋白酶的激活[100]，降低了Bax和Bcl-2的比值，從而對(duì)D-半胱氨酸誘導(dǎo)的肝臟和腦細(xì)胞衰老損傷產(chǎn)生了抗AP光效應(yīng)[101]。

2.9 其他

鞣花酸可減輕高血壓期間血管組織中的血漿堿性磷酸酶活性、鈣含量和肥大，故鞣花酸可以改善高血壓引起的心血管損害[102]。鞣花酸的腸道代謝物尿石素對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞顯示出有效的抗增殖活性[103]，當(dāng)尿石素誘導(dǎo)細(xì)胞死亡時(shí)，發(fā)現(xiàn)β-連環(huán)蛋白、核蛋白類(lèi)癌基因和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)降低，T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)子結(jié)合因子轉(zhuǎn)錄激活顯著下調(diào)，同時(shí)還增加了p53、p38-絲裂原活化蛋白激酶（protein 38-mitogen-activated protein kinase，p38-MAPK）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3）的蛋白表達(dá)，抑制了NF-κB p65和其他炎癥介質(zhì)的表達(dá)，尿石素對(duì)HepG2細(xì)胞存活具有抗增殖和抗氧化作用。

五倍子中可水解的鞣質(zhì)通過(guò)下調(diào)破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子以及破骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)[104]，顯著抑NK-κB配體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化，從而表明，鞣質(zhì)可能是治療破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨骼疾病的天然化合物。沒(méi)食子酸甲酯可降低NF-κB的抑制蛋白降解、NF-κB p65、即刻早期原癌基因的核轉(zhuǎn)位以及ERK1/2、p38和JNK磷酸化，通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)和MAPK通路減輕Toll樣受體配體誘導(dǎo)的炎癥[105]。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

五倍子在我國(guó)已有1400多年的藥用歷史，對(duì)多種疾病皆有可靠療效。隨著科技的進(jìn)步，五倍子中越來(lái)越多的的生物活性物質(zhì)被鑒定，如鞣質(zhì)、酚酸、氨基酸、脂肪酸和其他化學(xué)成分，且其含有銅、鋅、鐵和鈣等微量元素?，F(xiàn)今，在臨床使用前，五倍子的處理方法通常是去除雜質(zhì)和非藥用成分，或添加醋、酒精、茶等，通常以粉末、軟膏、口服湯劑或丸劑的形式使用。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)了五倍子的多種藥理活性，如抗齲齒、抗菌、止瀉、止血、抗炎、促進(jìn)傷口愈合、抗癌、抗氧化等作用，同時(shí)對(duì)五倍子的一些傳統(tǒng)用途原理進(jìn)行了深入研究，特別是在治療腹瀉以及促進(jìn)傷口愈合方面。通過(guò)現(xiàn)代研究驗(yàn)證五倍子的作用機(jī)制至關(guān)重要，中藥成分復(fù)雜，因此五倍子中的多種生物活性成分可能比單一生物活性成分更加有效，并可能通過(guò)多種靶標(biāo)和通路提供多種治療效果。未來(lái)可通過(guò)藥動(dòng)學(xué)，嘗試鑒別五倍子進(jìn)入人體后其化學(xué)成分的吸收、轉(zhuǎn)變、分布、代謝、排泄、毒性等，來(lái)揭示中藥在復(fù)雜化學(xué)成分和臨床作用下的潛力，對(duì)五倍子進(jìn)行更深入的臨床研究來(lái)評(píng)估其對(duì)體表感染、瘡瘍和腫瘤潛在的治療效果以期開(kāi)發(fā)出中藥衍生新藥品，促進(jìn)中醫(yī)中藥的推廣發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻(xiàn)（略）

來(lái) 源：梁 正，徐 強(qiáng)，張 倩，劉天鳳，張朝暉．五倍子化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2022, 53(18): 5908-5919 .