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四大類抗菌藥(抗生素)的藥效學(xué)(下):四環(huán)素類抗生素和酰胺醇類
抗微生物藥物是指對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒等病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類化學(xué)物質(zhì),包括用于治療各種病原體(病毒、衣原體、支原體、立克次氏體、細(xì)菌、螺旋體、真菌)所致感染的各種藥物,可分為抗細(xì)菌藥、抗真菌藥等,由于這些藥物的的化學(xué)結(jié)構(gòu)明確,利用這些藥物來治療感染性疾病也稱之為藥物化學(xué)治療。
水產(chǎn)用抗菌藥,又稱抗生素,它是指由細(xì)菌、真菌、放線菌或其他微生物在代謝過程中產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類物質(zhì),能殺滅或抑制病原微生物。抗生素共分為:青霉素類、氨基糖苷類、四環(huán)素類抗生素和酰胺醇類四大類。
抗生素主要通過干擾細(xì)菌的生理生化系統(tǒng),影響其結(jié)構(gòu)和功能,使其失去生長(zhǎng)繁殖能力而達(dá)到抑制或殺滅病原菌的作用。根據(jù)主要作用靶位的不同,抗生素的作用機(jī)理可分為下列3種類型。
類型1:阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。細(xì)菌細(xì)胞壁有維持細(xì)菌的形狀、保護(hù)細(xì)菌不受周圍環(huán)境滲透壓的影響和機(jī)械損傷的作用。青霉素類能分別抑制黏肽合成過程中的不同環(huán)節(jié),阻礙其合成,從而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。
類型2:增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性。細(xì)胞膜是維持滲透壓的屏障,細(xì)菌細(xì)胞膜受到損傷后,細(xì)菌體內(nèi)的核酸、鉀離子等重要成分滲出,導(dǎo)致細(xì)菌死亡。多肽類(如多黏菌素B和粘菌素)及多烯類(如兩性霉素B、制霉菌素等)等屬于這種類型的抗生素。
類型3:抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。四環(huán)素類、氨基苷類等這一類抗生素可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的不同階段,阻斷菌體蛋白的合成,而產(chǎn)生抗菌作用。
接(上期):四大類抗菌藥(抗生素)的藥效學(xué)(上):青霉素類和氨基糖苷類
本文內(nèi)容見下:
(三)四環(huán)素類抗生素
四環(huán)素類為一類具有共同多環(huán)并四苯羧基酰胺母核的衍生物,僅在5、6、7位取代基有所不同。他們對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌等均可產(chǎn)生抑制作用,故稱為廣譜抗生素。
四環(huán)素類可分為天然品和半合成品兩類。前者由不同鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得,有四環(huán)素、土霉素、金霉素和去甲金霉素;后者為半合成衍生物,有多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素等。水產(chǎn)養(yǎng)殖常用的有四環(huán)素、土霉素、金霉素和多西環(huán)素等。按其抗菌活性大小順序依次為多西環(huán)素>金霉素>四環(huán)素>土霉素。
作用機(jī)理是干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。本類藥物進(jìn)入菌體后,可逆性地與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合,干擾tRNA與mRNA-核糖體復(fù)合體上的受體結(jié)合,阻止肽鏈延長(zhǎng)而抑制蛋白質(zhì)合成,從而使細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖迅速受到抑制。
1.理化性質(zhì)
(1)土霉素(OTC)
又稱為氧四環(huán)素、地霉素。由土壤鏈霉菌(Streptomyces rimosus)的培養(yǎng)液中提取獲得。為淡黃色至暗黃色的結(jié)晶性粉末或無定性粉末;無臭,在日光下顏色變暗,在堿溶液中易破壞失效。難溶于水,微溶于乙醇,易溶于稀鹽酸溶液。化學(xué)結(jié)構(gòu)為:
(2)四環(huán)素(Tetracycline,TC)
由鏈霉菌(Streptomyces aureofaciens)培養(yǎng)液中提取獲得。常用其鹽酸鹽,為黃色結(jié)晶性粉末,有引濕性;遇光色漸變深;在堿性溶液中易破壞失效。在水中溶解,在乙醇中略溶。其1%水溶液的pH值為1.8~2.8。水溶液放置后不斷降解,效價(jià)降低,并逐漸變渾濁?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為:
(3)金霉素
由鏈霉菌的培養(yǎng)液中所制得。常用其鹽酸鹽,為金黃色或黃色結(jié)晶;遇光色漸變深。在水或乙醇中微溶。其水溶液不穩(wěn)定,濃度超過1%即析出。在37℃放置5h,效價(jià)降低50%。
(4)多西環(huán)素
又稱為脫氧土霉素、強(qiáng)力霉素。其鹽酸鹽為淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末,易溶于水,微溶于乙醇。1%水溶液的pH值為2~3。
2.殺菌作用
土霉素為廣譜抗生素類藥,起抑菌作用。其抗菌譜包括許多革蘭氏陽性和陰性菌、立克次氏體、支原體、衣原體、放線菌等均有廣泛的抑菌作用。低濃度抑菌,高濃度殺菌??梢杂脕矸乐蔚B(yǎng)殖魚類的爛鰓、腸炎、赤皮,鰻鱺的愛德華氏病、弧菌病、爛尾病,對(duì)蝦的弧菌病等細(xì)菌性疾病。
四環(huán)素為抑菌性藥物,為廣譜抗生素,但對(duì)革蘭氏陰性桿菌的作用較好,對(duì)革蘭氏陽性球菌如葡萄球菌的效力則不如金霉素。
金霉素抗菌譜與土霉素相似。對(duì)耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染的療效優(yōu)于土霉素和四環(huán)素。
多西環(huán)素抗菌譜與土霉素、四環(huán)素相似,但抗菌作用較四環(huán)素強(qiáng),為四環(huán)素的2~4倍。對(duì)革蘭氏陽性菌如鏈球菌、葡萄球菌等均有一定的效果。
3.應(yīng)用
(1)土霉素
1)治療海、淡水養(yǎng)殖魚類的爛鰓、腸炎和赤皮病及鰻鱺的愛德華氏病等細(xì)菌性疾病。拌餌投喂,5~100mg/kg體重。
2)防治腸炎、白頭白嘴、白皮、赤皮、爛鰓、豎鱗、鰻愛德華氏病等細(xì)菌性疾病。藥浴,使用濃度25~50mg/L,浸泡30min。
3)防治鱉紅脖子病、穿孔病、疥瘡與紅底板等細(xì)菌性疾病,使用濃度為20~40mg/L,藥浴24~48h。
4)防治蝦、河蟹等甲殼動(dòng)物的幼體菌血癥、紅體病、紅肢?。t腿病)、爛眼病、甲殼潰瘍?。ê职卟。€鰓病等細(xì)菌性疾病,全池潑灑。使用濃度為1~10mg/ L,24h后換水,連續(xù)2~3d。
5)馬糞海膽幼體出現(xiàn)爛腕病,每天潑灑1mg/L。
6)提高縊蟶浮游幼體培育期成活率,可每間隔1天潑灑0.5~1mg/L。
(2)四環(huán)素
防治海淡水魚類爛鰓病、爛鰭病、腸炎、赤皮、細(xì)菌性敗血癥等、蛙腐皮病、腸胃炎、蝦蟹等及甲殼動(dòng)物的弧菌感染、龜鱉類的疥瘡病、潰爛病等細(xì)菌性疾病??诜?,魚類每日50~100mg/kg體重,分2次投喂,連用5~10天。浸浴,水體中四環(huán)素濃度達(dá)50~100mg/L,每次1~2h,每日1次,連用2~3次。肌肉注射,每次30~50mg/kg體重,每日1次,連用2~3次。
(3)金霉素
1)防治淡水魚類細(xì)菌性敗血癥、白皮、腸炎、爛鰓等,海水魚類弧菌病、鏈球菌病等,三角帆蚌氣單胞菌病、蛙紅腿病、牛蛙腐皮病等。口服,魚類每日25~50mg/kg體重,分2次投喂,連用3~5d。浸浴,使水體中金霉素濃度達(dá)30~60mg/L,每次1~2h,每日1次,連用2~3次。
2)治療親魚打印病,肌肉注射,每次10~20mg/kg體重。
3)鱉紅脖子病,每次15~30mg/kg體重,每日1次,連用2~3次,臨用時(shí)加5%葡萄糖注射液。
(4)多西環(huán)素
用于治療魚類革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌引起的感染。主治由弧菌、嗜水氣單胞菌、愛德華氏菌等細(xì)菌引起的出血、爛鰓、腸炎、赤皮、腹水、爛嘴、打印、脫粘等癥狀的疾病。拌餌投喂。一次量,20mg/ kg魚體重(以多西環(huán)素計(jì)),每日1次,連用3~7日。
4.藥動(dòng)學(xué)
(1)土霉素在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)代謝消除較慢,口服給藥的半衰期(T1/2β)0大菱鲆為219.972h,黑鯛為46.663h、羅非魚為60.312h、鯽魚為129.04h、草魚為86.85h。注射給藥中國對(duì)蝦,半衰期(T1/2β)為17.53h。
(2)四環(huán)素在羅非魚肌肉中的半衰期(T1/2β)為23.50h。
5.注意事項(xiàng)
(1)土霉素、四環(huán)素、金霉素和多西環(huán)素勿與鋁、鎂、鈣、鐵等金屬離子及鹵素、碳酸氫鈉、凝膠合用;不宜堿性條件下使用。
(2)對(duì)肝臟有毒性的藥物盡量不與四環(huán)素合用;餌料會(huì)阻止本品的吸收,一般宜空腹給藥;和青霉素一起應(yīng)用,可抑制青霉素的殺菌作用。
(3)避光保存。
(四)酰胺醇類
酰胺醇類抗生素屬廣譜抗生素,包括氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等。氯霉素是第一個(gè)可用于人工全合成的抗生素。由于其對(duì)骨髓造血功能造成嚴(yán)重?fù)p害,已被禁用。氟苯尼考已成為氯霉素的替代品。
本類藥物的作用機(jī)理主要是表現(xiàn)在與70S核蛋白體的50S亞基上的A位緊密結(jié)合,阻礙了肽?;D(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng),使肽鏈不能延伸,從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。
1.理化性質(zhì)
(1)甲砜霉素(TAP)
又稱為甲砜氯霉素,硫霉素。為白色結(jié)晶性粉末,無臭;微溶于水,溶于甲醇,幾乎不溶于乙醚或氯仿?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為:
(2)氟甲砜霉素(FF)
又稱為氟苯尼考。是甲砜霉素的單氟衍生物,為白色或類白色結(jié)晶性粉末,無臭。在二甲基甲酰胺中極易溶解,在甲醇中溶解,在冰醋酸中略溶,在水或氯仿中極微溶解。化學(xué)結(jié)構(gòu)為:
2.殺菌作用
甲砜霉素屬廣譜抑菌性抗生素,抗菌譜和抗菌作用與氯霉素相似。對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌都有作用,但對(duì)陰性菌的作用較陽性菌強(qiáng)。對(duì)其敏感的革蘭氏陰性菌有大腸桿菌、沙門菌和巴氏桿菌等。革蘭氏陽性菌有鏈球菌、棒狀桿菌、葡萄球菌等,對(duì)銅綠假單胞菌無效。
氟甲砜霉素屬動(dòng)物專用的廣譜抗生素,抗菌譜與甲砜霉素相似,但抗菌活性優(yōu)于甲砜霉素。
3.應(yīng)用
(1)甲砜霉素
用于治療淡水魚、鱉等由氣單胞菌、假單胞菌、弧菌等引起的細(xì)菌性出血病、腸炎、爛鰓病、爛鰭病、爛尾病、赤鰭病等。拌餌投喂。0.35g/kg魚體重(按5%的投餌量計(jì),每1kg飼料用本品7.0g),一日2~3次,連用3~5日。
(2)氟甲砜霉素(氟苯尼考)
用于各種淡、海水魚類的敗血癥、皮膚病、腸道病、爛鰓病和蝦、蟹紅體病等細(xì)菌性疾病。拌餌投喂,魚類10~15mg/kg體重,一日1次,連用3~5日。
4.藥動(dòng)學(xué)
氟苯尼考在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)代謝較快。在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)半衰期(T1/2β)分別為0中國對(duì)蝦6.49h(肌注)、中華鱉7.90(拌餌投喂)、九孔鮑3.61h(肌注)、羅非魚10.03h(拌餌投喂)、鯽魚9.7h(拌餌投喂)、羅非魚10.03h(拌餌投喂)、歐洲鰻鱺30.25(拌餌投喂)。
5.注意事項(xiàng)
(1)甲砜霉素與四環(huán)素類藥物有部分交叉抗藥性,在疫苗接種時(shí)應(yīng)禁用。
(2)不宜與大環(huán)內(nèi)酯類、林可胺類及雙帖類半合成抗生素聯(lián)合用藥,合用時(shí)會(huì)產(chǎn)生拮抗作用。
(全文完)
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