四大類抗菌藥(抗生素)的藥效學(xué)(下)：四環(huán)素類抗生素和酰胺醇類

抗微生物藥物是指對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒等病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類化學(xué)物質(zhì)，包括用于治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、立克次氏體、細(xì)菌、螺旋體、真菌）所致感染的各種藥物，可分為抗細(xì)菌藥、抗真菌藥等，由于這些藥物的的化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，利用這些藥物來治療感染性疾病也稱之為藥物化學(xué)治療。

水產(chǎn)用抗菌藥，又稱抗生素，它是指由細(xì)菌、真菌、放線菌或其他微生物在代謝過程中產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類物質(zhì)，能殺滅或抑制病原微生物。抗生素共分為：青霉素類、氨基糖苷類、四環(huán)素類抗生素和酰胺醇類四大類。

抗生素主要通過干擾細(xì)菌的生理生化系統(tǒng)，影響其結(jié)構(gòu)和功能，使其失去生長(zhǎng)繁殖能力而達(dá)到抑制或殺滅病原菌的作用。根據(jù)主要作用靶位的不同，抗生素的作用機(jī)理可分為下列3種類型。

類型1：阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。細(xì)菌細(xì)胞壁有維持細(xì)菌的形狀、保護(hù)細(xì)菌不受周圍環(huán)境滲透壓的影響和機(jī)械損傷的作用。青霉素類能分別抑制黏肽合成過程中的不同環(huán)節(jié)，阻礙其合成，從而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。

類型2：增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性。細(xì)胞膜是維持滲透壓的屏障，細(xì)菌細(xì)胞膜受到損傷后，細(xì)菌體內(nèi)的核酸、鉀離子等重要成分滲出，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。多肽類（如多黏菌素B和粘菌素）及多烯類（如兩性霉素B、制霉菌素等）等屬于這種類型的抗生素。

類型3：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。四環(huán)素類、氨基苷類等這一類抗生素可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的不同階段，阻斷菌體蛋白的合成，而產(chǎn)生抗菌作用。

接(上期)：四大類抗菌藥(抗生素)的藥效學(xué)(上)：青霉素類和氨基糖苷類

本文內(nèi)容見下：

(三)四環(huán)素類抗生素

四環(huán)素類為一類具有共同多環(huán)并四苯羧基酰胺母核的衍生物，僅在5、6、7位取代基有所不同。他們對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌等均可產(chǎn)生抑制作用，故稱為廣譜抗生素。

四環(huán)素類可分為天然品和半合成品兩類。前者由不同鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得，有四環(huán)素、土霉素、金霉素和去甲金霉素；后者為半合成衍生物，有多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素等。水產(chǎn)養(yǎng)殖常用的有四環(huán)素、土霉素、金霉素和多西環(huán)素等。按其抗菌活性大小順序依次為多西環(huán)素＞金霉素＞四環(huán)素＞土霉素。

作用機(jī)理是干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。本類藥物進(jìn)入菌體后，可逆性地與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，干擾tRNA與mRNA-核糖體復(fù)合體上的受體結(jié)合，阻止肽鏈延長(zhǎng)而抑制蛋白質(zhì)合成，從而使細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖迅速受到抑制。

1.理化性質(zhì)

（1）土霉素（OTC）

又稱為氧四環(huán)素、地霉素。由土壤鏈霉菌（Streptomyces rimosus）的培養(yǎng)液中提取獲得。為淡黃色至暗黃色的結(jié)晶性粉末或無定性粉末；無臭，在日光下顏色變暗，在堿溶液中易破壞失效。難溶于水，微溶于乙醇，易溶于稀鹽酸溶液。化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

（2）四環(huán)素（Tetracycline，TC）

由鏈霉菌（Streptomyces aureofaciens）培養(yǎng)液中提取獲得。常用其鹽酸鹽，為黃色結(jié)晶性粉末，有引濕性；遇光色漸變深；在堿性溶液中易破壞失效。在水中溶解，在乙醇中略溶。其1%水溶液的pH值為1.8～2.8。水溶液放置后不斷降解，效價(jià)降低，并逐漸變渾濁?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：

（3）金霉素

由鏈霉菌的培養(yǎng)液中所制得。常用其鹽酸鹽，為金黃色或黃色結(jié)晶；遇光色漸變深。在水或乙醇中微溶。其水溶液不穩(wěn)定，濃度超過1%即析出。在37℃放置5h，效價(jià)降低50%。

（4）多西環(huán)素

又稱為脫氧土霉素、強(qiáng)力霉素。其鹽酸鹽為淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇。1%水溶液的pH值為2～3。

2.殺菌作用

土霉素為廣譜抗生素類藥，起抑菌作用。其抗菌譜包括許多革蘭氏陽性和陰性菌、立克次氏體、支原體、衣原體、放線菌等均有廣泛的抑菌作用。低濃度抑菌，高濃度殺菌?？梢杂脕矸乐蔚B(yǎng)殖魚類的爛鰓、腸炎、赤皮，鰻鱺的愛德華氏病、弧菌病、爛尾病，對(duì)蝦的弧菌病等細(xì)菌性疾病。

四環(huán)素為抑菌性藥物，為廣譜抗生素，但對(duì)革蘭氏陰性桿菌的作用較好，對(duì)革蘭氏陽性球菌如葡萄球菌的效力則不如金霉素。

金霉素抗菌譜與土霉素相似。對(duì)耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染的療效優(yōu)于土霉素和四環(huán)素。

多西環(huán)素抗菌譜與土霉素、四環(huán)素相似，但抗菌作用較四環(huán)素強(qiáng)，為四環(huán)素的2～4倍。對(duì)革蘭氏陽性菌如鏈球菌、葡萄球菌等均有一定的效果。

3.應(yīng)用

（1）土霉素

1）治療海、淡水養(yǎng)殖魚類的爛鰓、腸炎和赤皮病及鰻鱺的愛德華氏病等細(xì)菌性疾病。拌餌投喂，5～100mg/kg體重。

2）防治腸炎、白頭白嘴、白皮、赤皮、爛鰓、豎鱗、鰻愛德華氏病等細(xì)菌性疾病。藥浴，使用濃度25～50mg/L，浸泡30min。

3）防治鱉紅脖子病、穿孔病、疥瘡與紅底板等細(xì)菌性疾病，使用濃度為20～40mg/L，藥浴24～48h。

4）防治蝦、河蟹等甲殼動(dòng)物的幼體菌血癥、紅體病、紅肢?。t腿病）、爛眼病、甲殼潰瘍?。ê职卟。€鰓病等細(xì)菌性疾病，全池潑灑。使用濃度為1～10mg/ L，24h后換水，連續(xù)2～3d。

5）馬糞海膽幼體出現(xiàn)爛腕病，每天潑灑1mg/L。

6）提高縊蟶浮游幼體培育期成活率，可每間隔1天潑灑0.5～1mg/L。

（2）四環(huán)素

防治海淡水魚類爛鰓病、爛鰭病、腸炎、赤皮、細(xì)菌性敗血癥等、蛙腐皮病、腸胃炎、蝦蟹等及甲殼動(dòng)物的弧菌感染、龜鱉類的疥瘡病、潰爛病等細(xì)菌性疾病?？诜?，魚類每日50～100mg/kg體重，分2次投喂，連用5～10天。浸浴，水體中四環(huán)素濃度達(dá)50～100mg/L，每次1～2h，每日1次，連用2～3次。肌肉注射，每次30～50mg/kg體重，每日1次，連用2～3次。

（3）金霉素

1）防治淡水魚類細(xì)菌性敗血癥、白皮、腸炎、爛鰓等，海水魚類弧菌病、鏈球菌病等，三角帆蚌氣單胞菌病、蛙紅腿病、牛蛙腐皮病等。口服，魚類每日25～50mg/kg體重，分2次投喂，連用3～5d。浸浴，使水體中金霉素濃度達(dá)30～60mg/L，每次1～2h，每日1次，連用2～3次。

2）治療親魚打印病，肌肉注射，每次10～20mg/kg體重。

3）鱉紅脖子病，每次15～30mg/kg體重，每日1次，連用2～3次，臨用時(shí)加5%葡萄糖注射液。

（4）多西環(huán)素

用于治療魚類革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌引起的感染。主治由弧菌、嗜水氣單胞菌、愛德華氏菌等細(xì)菌引起的出血、爛鰓、腸炎、赤皮、腹水、爛嘴、打印、脫粘等癥狀的疾病。拌餌投喂。一次量，20mg/ kg魚體重（以多西環(huán)素計(jì)），每日1次，連用3～7日。

4.藥動(dòng)學(xué)

（1）土霉素在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)代謝消除較慢，口服給藥的半衰期（T1/2β）0大菱鲆為219.972h，黑鯛為46.663h、羅非魚為60.312h、鯽魚為129.04h、草魚為86.85h。注射給藥中國對(duì)蝦，半衰期（T1/2β）為17.53h。

（2）四環(huán)素在羅非魚肌肉中的半衰期（T1/2β）為23.50h。

5.注意事項(xiàng)

（1）土霉素、四環(huán)素、金霉素和多西環(huán)素勿與鋁、鎂、鈣、鐵等金屬離子及鹵素、碳酸氫鈉、凝膠合用；不宜堿性條件下使用。

（2）對(duì)肝臟有毒性的藥物盡量不與四環(huán)素合用；餌料會(huì)阻止本品的吸收，一般宜空腹給藥；和青霉素一起應(yīng)用，可抑制青霉素的殺菌作用。

（3）避光保存。

(四)酰胺醇類

酰胺醇類抗生素屬廣譜抗生素，包括氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等。氯霉素是第一個(gè)可用于人工全合成的抗生素。由于其對(duì)骨髓造血功能造成嚴(yán)重?fù)p害，已被禁用。氟苯尼考已成為氯霉素的替代品。

本類藥物的作用機(jī)理主要是表現(xiàn)在與70S核蛋白體的50S亞基上的A位緊密結(jié)合，阻礙了肽?；D(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，使肽鏈不能延伸，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。

1.理化性質(zhì)

（1）甲砜霉素（TAP）

又稱為甲砜氯霉素，硫霉素。為白色結(jié)晶性粉末，無臭；微溶于水，溶于甲醇，幾乎不溶于乙醚或氯仿?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：

（2）氟甲砜霉素（FF）

又稱為氟苯尼考。是甲砜霉素的單氟衍生物，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭。在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中極微溶解。化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

2.殺菌作用

甲砜霉素屬廣譜抑菌性抗生素，抗菌譜和抗菌作用與氯霉素相似。對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌都有作用，但對(duì)陰性菌的作用較陽性菌強(qiáng)。對(duì)其敏感的革蘭氏陰性菌有大腸桿菌、沙門菌和巴氏桿菌等。革蘭氏陽性菌有鏈球菌、棒狀桿菌、葡萄球菌等，對(duì)銅綠假單胞菌無效。

氟甲砜霉素屬動(dòng)物專用的廣譜抗生素，抗菌譜與甲砜霉素相似，但抗菌活性優(yōu)于甲砜霉素。

3.應(yīng)用

（1）甲砜霉素

用于治療淡水魚、鱉等由氣單胞菌、假單胞菌、弧菌等引起的細(xì)菌性出血病、腸炎、爛鰓病、爛鰭病、爛尾病、赤鰭病等。拌餌投喂。0.35g/kg魚體重（按5%的投餌量計(jì)，每1kg飼料用本品7.0g），一日2～3次，連用3～5日。

（2）氟甲砜霉素(氟苯尼考)

用于各種淡、海水魚類的敗血癥、皮膚病、腸道病、爛鰓病和蝦、蟹紅體病等細(xì)菌性疾病。拌餌投喂，魚類10～15mg/kg體重，一日1次，連用3～5日。

4.藥動(dòng)學(xué)

氟苯尼考在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)代謝較快。在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)半衰期（T1/2β）分別為0中國對(duì)蝦6.49h（肌注）、中華鱉7.90（拌餌投喂）、九孔鮑3.61h（肌注）、羅非魚10.03h（拌餌投喂）、鯽魚9.7h（拌餌投喂）、羅非魚10.03h（拌餌投喂）、歐洲鰻鱺30.25（拌餌投喂）。

5.注意事項(xiàng)

（1）甲砜霉素與四環(huán)素類藥物有部分交叉抗藥性，在疫苗接種時(shí)應(yīng)禁用。

（2）不宜與大環(huán)內(nèi)酯類、林可胺類及雙帖類半合成抗生素聯(lián)合用藥，合用時(shí)會(huì)產(chǎn)生拮抗作用。

(全文完)

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