揭示魚類病毒與宿主免疫因子相互博弈影響病毒復(fù)制的新機(jī)制

中科院水生所揭示魚類病毒與宿主免疫因子相互博弈影響病毒復(fù)制的新機(jī)制

病毒感染性疾病已給人類健康以及生活造成了嚴(yán)重威脅。而水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物病毒性疾病的爆發(fā)和傳播給我國(guó)的水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)損失。病毒在感染過(guò)程中，與宿主細(xì)胞的博弈始終存在，此消彼漲。病毒侵染宿主細(xì)胞后，宿主的模式識(shí)別受體識(shí)別病毒的病原相關(guān)分子模式；宿主激活抗病毒天然免疫反應(yīng)，通過(guò)誘導(dǎo)抗病毒相關(guān)基因的表達(dá)從而抑制病毒的復(fù)制和感染。同時(shí)，病毒也進(jìn)化出多種機(jī)制拮抗或逃逸宿主的抗病毒免疫反應(yīng)。草魚呼腸孤病毒GCRV是目前分離的水生動(dòng)物病毒致病性最強(qiáng)的雙鏈RNA病毒。那GCRV與宿主細(xì)胞又是如何博弈的呢？

中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所昌鳴先研究團(tuán)隊(duì)以GCRV為研究模型，揭示了GCRV非結(jié)構(gòu)蛋白NS80和NS38通過(guò)靶向視黃酸誘導(dǎo)基因-I樣受體所介導(dǎo)的抗病毒信號(hào)通路逃逸宿主抗病毒免疫反應(yīng)的分子機(jī)制（圖 1）。研究發(fā)現(xiàn)，NS80通過(guò)與TBK1和TRAF3的互作減少TBK1-TRAF3功能復(fù)合體的形成；而NS38通過(guò)與TBK1和IRF3的互作減少TBK1-IRF3功能復(fù)合體的形成。此外，NS80和NS38能誘騙TBK1和IRF3進(jìn)入位于胞漿的病毒包涵體，進(jìn)而減少IRF3的入核。而核內(nèi)IRF3的減少抑制了干擾素和干擾素誘導(dǎo)蛋白的產(chǎn)生，從而逃逸了宿主抗病毒免疫反應(yīng)。相關(guān)結(jié)果已在線發(fā)表于免疫學(xué)經(jīng)典期刊Journal of Immunology (2022; 208:707-719)

圖1 GCRV非結(jié)構(gòu)蛋白NS80和NS38靶向草魚RLRs信號(hào)通路逃逸宿主免疫應(yīng)答的作用模式圖

在此基礎(chǔ)上，該研究團(tuán)隊(duì)揭示了被GCRV挾持到胞漿病毒包涵體內(nèi)的草魚TBK1通過(guò)選擇性剪接，產(chǎn)生一個(gè)短型的剪接異構(gòu)體TBK1_tv3。草魚TBK1正常形式在高感染復(fù)數(shù)下抑制GCRV復(fù)制，而在低感染復(fù)數(shù)下促進(jìn)GCRV復(fù)制。而研究發(fā)現(xiàn)草魚TBK1的剪接異構(gòu)體TBK1_tv3無(wú)論是在高感染復(fù)數(shù)還是在低感染復(fù)數(shù)下，均能顯著抑制GCRV的感染與復(fù)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：草魚TBK1_tv3存在自身泛素化，能通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解GCRV非結(jié)構(gòu)蛋白NS80和NS38，進(jìn)而通過(guò)抑制病毒包涵體的產(chǎn)生以抗GCRV感染。近期，該研究結(jié)果在Journal of Immunology發(fā)表。

上述研究揭示了GCRV與宿主蛋白的相互博弈：GCRV非結(jié)構(gòu)蛋白能挾持宿主TBK1正常形式逃逸宿主免疫反應(yīng)；而宿主則通過(guò)選擇性剪接產(chǎn)生TBK1_tv3異構(gòu)體來(lái)降解GCRV非結(jié)構(gòu)蛋白。