漁藥藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)——漁藥作用的基本規(guī)律

漁藥作用是漁藥與作用機(jī)體的初始作用，漁藥效應(yīng)是漁藥作用的結(jié)果，包括抑制和殺滅病原體、改良養(yǎng)殖環(huán)境和調(diào)節(jié)水產(chǎn)動(dòng)物的生理機(jī)能。

對(duì)絕大多數(shù)漁藥而言，能增強(qiáng)或減弱魚體的固有的生理、生化功能，能使機(jī)體功能增強(qiáng)的漁藥作用稱為興奮作用，如腺體分泌增加、呼吸加深加快、肌肉收縮等；能使機(jī)體功能減弱的稱為抑制作用，如酶活性降低、呼吸變淺變慢、平滑肌松弛等。能導(dǎo)致興奮作用的藥物稱興奮藥，而引起抑制作用的藥物稱抑制藥。還有一類藥物作用主要為殺滅或抑制寄生性生物，他們對(duì)宿主無明顯的毒性，通過干擾病原體的代謝抑制病原體的生長(zhǎng)繁殖，從而有利于魚體發(fā)揮抗病性能，而達(dá)到治療疾病的目的。

藥物作用的同時(shí)可能伴隨有新陳代謝，例如，腎上腺素加強(qiáng)心肌收縮時(shí)伴隨有酶的激活、物質(zhì)分解和能量釋放等。機(jī)體在長(zhǎng)期接觸藥物時(shí)可能產(chǎn)生對(duì)藥物的適應(yīng)能力，即對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性，表現(xiàn)為藥效減弱或消失。產(chǎn)生耐受性的機(jī)制十分復(fù)雜，藥物對(duì)“藥酶”活性的誘導(dǎo)作用是許多藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。而在應(yīng)用化學(xué)治療藥物治療細(xì)菌、寄生蟲等感染性疾病時(shí)，它們也會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生適應(yīng)性，稱為抗藥性或耐藥性。甚至有些細(xì)菌或寄生蟲還可對(duì)某些抗生素產(chǎn)生依賴性。

多數(shù)藥物通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生效應(yīng)，藥物作用的特異性取決于化學(xué)反應(yīng)的專一性，而后者又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這被稱為藥物的構(gòu)效關(guān)系。構(gòu)效關(guān)系是藥物作用特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)?；钚曰鶊F(tuán)改變、側(cè)鏈長(zhǎng)短、電荷改變、手性異構(gòu)或分子構(gòu)象等微小的化學(xué)結(jié)構(gòu)差異都可能影響藥效的性質(zhì)和強(qiáng)度。

（一）漁藥作用的類型

漁藥作用的類型主要有：

1.局部作用 是指漁藥在用藥部位產(chǎn)生作用，局部作用不僅發(fā)生在水產(chǎn)動(dòng)物機(jī)體表面，也可表現(xiàn)在水產(chǎn)動(dòng)物的體內(nèi)。如外用消毒劑在皮膚黏膜表面的抗感染作用，發(fā)生在機(jī)體表面，而殺蟲驅(qū)蟲藥等口服不易吸收，在體內(nèi)產(chǎn)生局部作用，如口服阿苯咪唑驅(qū)殺寄生在鯉魚體內(nèi)的九江頭槽絳蟲（Bothriocephalus spp．）和長(zhǎng)棘吻蟲（Rhadinarhynchus spp．），黃鱔體內(nèi)的毛細(xì)線蟲（Capillaria sp．）等都是在體內(nèi)的局部作用而發(fā)揮藥效的。

2.吸收作用 也稱全身作用，指當(dāng)漁藥通過水產(chǎn)動(dòng)物的吸收進(jìn)入體液循環(huán)后分布到各組織器官后所產(chǎn)生的藥物效用，如內(nèi)服用藥。外用藥也可通過皮膚或黏膜吸收產(chǎn)生吸收作用，甚至引起中毒。

3.直接作用 是指漁藥直接作用于水產(chǎn)動(dòng)物機(jī)體或某些器官的效應(yīng)，如三氯異氰脲酸、漂白粉等消毒藥。

4.間接作用 是指漁藥通過對(duì)水產(chǎn)動(dòng)物的神經(jīng)或體液的調(diào)節(jié)后所引起的進(jìn)一步作用，如亞甲藍(lán)能解救觀賞魚類氰化物、亞硝酸鹽等的中毒以及緩和服用磺胺類魚藥等引起的高鐵血紅蛋白癥的作用等。

對(duì)于水產(chǎn)動(dòng)物而言，由于其生活環(huán)境的特殊性，漁藥作用也有其特殊性，體外用藥發(fā)揮局部作用只適合于小型水體，對(duì)于大水面用藥就有其限制性；口服用藥發(fā)揮全身作用只針對(duì)未喪失食欲的水產(chǎn)動(dòng)物才能發(fā)揮藥效，因?yàn)橐坏┧a(chǎn)動(dòng)物開始生病，尤其是一些內(nèi)臟器官的疾病發(fā)生后，罹病的動(dòng)物已經(jīng)沒有食欲，即使使用特效藥物，也無法進(jìn)入體內(nèi)，達(dá)不到治療的目的。因此，養(yǎng)殖業(yè)者對(duì)于疾病防治必須采取“無病先防，有病早治，防重于治”的方針，才能達(dá)到防止或減少水產(chǎn)動(dòng)物因病死亡而造成的損失。

（二）漁藥作用的特點(diǎn)

漁藥的基本作用是抑制和殺滅病原體、改良養(yǎng)殖環(huán)境和調(diào)節(jié)水產(chǎn)動(dòng)物的生理機(jī)能。漁藥的作用，往往具有以下特點(diǎn)：

1.選擇性 在一定劑量范圍內(nèi)，多數(shù)漁藥被水產(chǎn)動(dòng)物吸收后，對(duì)各器官、組織的作用強(qiáng)度不一，對(duì)一、二種器官或組織產(chǎn)生明顯的藥理作用，而對(duì)其他組織作用甚小甚至無作用，漁藥的這種特點(diǎn)稱為漁藥作用的選擇性。

漁藥作用的選擇性機(jī)制尚不十分清楚，但與漁藥在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)的分布、漁藥與組織細(xì)胞的親和力以及組織細(xì)胞的生化功能等方面有關(guān)。

漁藥在作用部位必須達(dá)到一定濃度才能產(chǎn)生效應(yīng)，因此，藥物的分布與選擇作用有密切關(guān)系。

某些藥物對(duì)特殊組織有較高的親和力，如鈣沉積于骨骼中，汞、砷等重金屬在肝、腎中分布較多，中毒時(shí)可損害這些器官。

不同種屬生物不同組織的生化功能可能是不同漁藥效應(yīng)選擇作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。例如，用敵百蟲驅(qū)殺三代蟲病、指環(huán)蟲病、錨頭鳋病、魚鲺等寄生蟲魚病，敵百蟲（有機(jī)磷酸酯類）選擇性與蟲體的膽堿酯酶結(jié)合，使酶喪失水解乙酰膽堿的能力，導(dǎo)致蟲體內(nèi)乙酰膽堿蓄積，引起蟲體興奮、痙攣，最后麻痹死亡。而敵百蟲與機(jī)體之間卻不產(chǎn)生任何作用。如果病原體在寄主體內(nèi)適應(yīng)得越好，其生化過程就越接近于寄主的組織，漁藥作用選擇性降低，殺滅它就比較困難。

漁藥選擇性的臨床意義有利于提高治療的針對(duì)性，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)。同時(shí)，它是漁藥分類的基礎(chǔ)，也是臨床選藥和擬定治療方案的基礎(chǔ)。

應(yīng)當(dāng)指出，漁藥作用的選擇性是相對(duì)的而不是絕對(duì)的，它會(huì)隨著劑量、劑型及其給藥方式的改變而發(fā)生相應(yīng)的變化。多數(shù)選擇性高的漁藥其藥理活性也較高，使用時(shí)針對(duì)性強(qiáng)，作用范圍窄，如青霉素抑制革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁的合成，殺滅敏感菌的作用就有很強(qiáng)的選擇性，屬窄譜抗生素。選擇性不強(qiáng)的漁藥，作用范圍廣，應(yīng)用時(shí)副作用通常較多，但在多種病原菌感染或診斷未明時(shí)，應(yīng)用也有方便之處，如四環(huán)素類等廣譜抗生素，不僅對(duì)氣單胞菌、弧菌、假單胞菌、柱狀黃桿菌、金黃色葡萄球菌、李氏桿菌、大腸桿菌等革蘭氏陰性和陽性菌有效，而且對(duì)螺旋體、支原體、衣原體、立克次氏體等也有效。同時(shí)，隨著劑量的改變，漁藥的選擇作用也會(huì)變化，從而擴(kuò)大它的應(yīng)用范圍。反而某些藥物因具有選擇作用，可能會(huì)影響它的應(yīng)用范圍。

2.特異性 多數(shù)漁藥通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。這種化學(xué)反應(yīng)一般是專一性的，從而使?jié)O藥作用具有特異性。特異性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如阿托品特異性地阻斷M﹣膽堿受體，而對(duì)其他受體影響不大。漁藥效應(yīng)的選擇性與漁藥作用的特異性之間有密切聯(lián)系，例如，青霉素抑制革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁合成作用的特異性很強(qiáng)，它對(duì)殺滅敏感菌的效應(yīng)也有很強(qiáng)的選擇性。但也有些漁藥作用的特異性與其效應(yīng)的選擇性并不平行，例如，阿托品阻斷M﹣膽堿受體的作用具有很強(qiáng)的特異性，但由于M﹣膽堿受體的廣泛分布，該藥對(duì)內(nèi)臟、血管、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等可產(chǎn)生多種作用。

3.雙重性 由于漁藥作用的選擇性是相對(duì)的，一些與治療目的無關(guān)的作用有時(shí)會(huì)引起水產(chǎn)動(dòng)物的不良作用，多數(shù)情況下治療作用與不良作用會(huì)同時(shí)發(fā)生，這是漁藥作用的兩重性。

4.特殊性 水體中的浮游生物的數(shù)量大、種類多且對(duì)各種化學(xué)品和重金屬比較敏感。漁藥不僅對(duì)水產(chǎn)動(dòng)物有作用，而且對(duì)水環(huán)境中其他水生生物也有影響，這是漁藥作用的特殊性。Wollenberger等（2000）研究了養(yǎng)殖場(chǎng)常用的抗生素土霉素、泰樂霉素、喹乙醇和甲硝唑等對(duì)大型蚤的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，喹乙醇對(duì)大型蚤的急性毒性最強(qiáng)，并對(duì)水環(huán)境有潛在的不良作用，錐形寬水蚤暴露于1mg/kg的土霉素溶液中會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)異常、繁殖障礙等問題。

（三）漁藥作用的雙重性

漁藥作用具有雙重性，一方面表現(xiàn)在它可改變機(jī)體的生理生化過程或病理過程，有利于對(duì)疾病的治療，另一方面，也可引起機(jī)體生理生化過程紊亂或組織結(jié)構(gòu)改變，危害機(jī)體。漁藥對(duì)疾病產(chǎn)生的治療作用稱為療效；而它對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的無益有害的作用稱為不良反應(yīng)。

1.漁藥的療效 漁藥的療效表現(xiàn)為藥物對(duì)疾病的預(yù)防和治療作用，其中治療又分為對(duì)因治療和對(duì)癥治療。

對(duì)因治療是指漁藥可消除原發(fā)致病因子，治愈疾病，又稱“治本”，如漁藥的殺菌作用、驅(qū)蟲作用等；對(duì)癥治療指漁藥僅能改善疾病癥狀，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力和耐受力，而不能祛除病因，故稱“治標(biāo)”。如使用增氧劑、保肝劑、改水類漁藥、微生態(tài)制劑等。對(duì)因治療和對(duì)癥治療在臨床應(yīng)用中都很重要。一般情況下都希望能對(duì)疾病進(jìn)行對(duì)因治療，徹底治愈，但對(duì)病因未明或暫時(shí)無法根治的疾病以及某些重危病癥，對(duì)癥治療也至關(guān)重要。一般提倡“急則治標(biāo)，緩則治本，標(biāo)本兼治”的治療原則。

2.不良反應(yīng) 凡是與用藥目的無關(guān)，并為可能對(duì)水產(chǎn)動(dòng)物產(chǎn)生有害或與治療目的的無益的作用稱為漁藥的不良反應(yīng)。多數(shù)不良反應(yīng)是漁藥本身固有效應(yīng)的延伸，在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。常見的不良反應(yīng)有以下幾種情況：

（1）副作用 指漁藥在治療劑量治療時(shí)，伴隨治療作用出現(xiàn)的一些與治療無關(guān)的不適反應(yīng)，一般都較輕微，多半是可以恢復(fù)的功能性變化。產(chǎn)生副作用的原因是漁藥選擇性低，作用范圍廣泛或同時(shí)有多種效應(yīng)，當(dāng)其中某一效應(yīng)作為治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副作用。如抗生素添加到飼料中，對(duì)水產(chǎn)動(dòng)物既可預(yù)防細(xì)菌性疾病，或兼有促進(jìn)生長(zhǎng)的效果，因此，常被養(yǎng)殖業(yè)者廣泛使用。但是它會(huì)破壞腸道中微生態(tài)平衡，導(dǎo)致病原菌的耐藥性或組織殘留等副面效應(yīng)。如果用藥恰當(dāng)，在一定程度上是可以避免的。如用硫酸銅、敵百蟲等殺蟲藥進(jìn)行遍灑治療時(shí)，雖然蟲體被殺滅，但其副作用可能會(huì)使養(yǎng)殖魚類產(chǎn)生厭食。

（2）毒性反應(yīng) 指用藥量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多，使水產(chǎn)動(dòng)物發(fā)生嚴(yán)重功能紊亂或病理變化。有時(shí)用藥劑量不大，但機(jī)體對(duì)藥物過于敏感也能出現(xiàn)毒性反應(yīng)。絕大多數(shù)藥物都有一定的毒性。但藥物的毒性反應(yīng)是可預(yù)期的。因此，為了防止?jié)O藥毒性反應(yīng)的發(fā)生，漁藥使用者必須掌握漁藥的理化特性，了解不同養(yǎng)殖品種對(duì)藥物敏感性的差異、以及環(huán)境因素對(duì)漁藥作用的影響等。如殺蟲類漁藥硫酸銅，對(duì)鯉、鯽特別敏感，當(dāng)長(zhǎng)期藥浴濃度超過0.7g/m3水體時(shí)，則會(huì)造成鯉、鯽中毒死亡。

（3）變態(tài)反應(yīng) 它是漁藥刺激機(jī)體后所所引起的一種免疫反應(yīng)，它的反應(yīng)基質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)。變態(tài)反應(yīng)有時(shí)也將其稱為過敏反應(yīng)。有些非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)過一段時(shí)間的敏感化過程，就會(huì)產(chǎn)生這種過敏反應(yīng)。如青霉素、磺胺類、碘等低分子化學(xué)物質(zhì)，是一種半抗原性的藥物，它們能與高分子載體結(jié)合成完全抗原，產(chǎn)生過敏反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與漁藥劑量無關(guān)或關(guān)系甚少，但與水產(chǎn)動(dòng)物的種屬、個(gè)體狀況有關(guān)。變態(tài)反應(yīng)結(jié)果在停藥后反應(yīng)可逐漸消失，再次使用時(shí)即可導(dǎo)致其再發(fā)生。漁藥本身、漁藥的代謝產(chǎn)物以及漁藥中的雜質(zhì)或輔劑等均可成為過敏原。

（4）繼發(fā)性反應(yīng) 指藥物的治療作用所產(chǎn)生的不良后果，又可稱為治病矛盾。如養(yǎng)殖動(dòng)物腸道內(nèi)有許多細(xì)菌寄生，這些菌群互相制約，維持著平衡的共生狀態(tài)。若長(zhǎng)期使用廣譜抗生素時(shí)，敏感菌株被抑制，不敏感菌株大量繁殖，而使腸道內(nèi)菌群間的相對(duì)平衡狀態(tài)受到破壞，引起這類病原菌疾病繼發(fā)性感染，稱為二重感染（繼發(fā)感染）。

（5）后遺效應(yīng) 指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)還殘存的藥理效應(yīng)?，F(xiàn)在認(rèn)為有些后遺效應(yīng)是有利的，如抗生素的后遺效應(yīng)，可以減少給藥次數(shù)和用藥劑量等。