水產(chǎn)養(yǎng)殖動物疾病對藥效的影響

1.不同疾病種類對藥效的影響

研究水產(chǎn)動物藥動學(xué)時，絕大多數(shù)實驗是選用健康的動物進行。然而在養(yǎng)殖中藥物使用對象多為發(fā)病的個體，理論上研究感染疾病個體的藥動學(xué)最為真實，但實際操作難度很大。

感染性疾病已越來越成為影響藥物代謝酶活性的重要因素，動物感染后血細胞的沉降速度顯著加快，血液粘滯度和懸浮穩(wěn)定性等性質(zhì)發(fā)生了變化。紅細胞和血漿蛋白含量顯著降低，血管壁完整性受到破壞，通透性增加，血中細胞和蛋白質(zhì)進入到組織間隙。細胞和蛋白質(zhì)減少降低了血液的膠體滲透壓，使得血漿中的水也進入組織間隙。感染狀態(tài)下血液的變化勢必改變藥物在動物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運、分布以及與血漿蛋白結(jié)合等動力學(xué)特征，進而影響藥物的療效和有效濃度維持時間。因此，以健康動物的藥物動力學(xué)參數(shù)作為臨床用藥的理論依據(jù)有時是不適宜的。

病毒、寄生蟲、細菌的感染會對機體肝臟藥物代謝酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用。大量研究已表明許多細菌在造成機體感染期間可影響肝臟藥物代謝酶的活性，特別是CYP酶系。細菌溶血毒素的釋放可抑制肝臟藥物代謝酶的活性，并使藥物的消除受到影響。細菌裂解產(chǎn)生的內(nèi)毒素一方面可以刺激骨髓釋放大量白細胞，致使血循環(huán)中的白細胞數(shù)顯著增多，某些藥物有在吞噬細胞中聚集的特性，且濃度可高達血漿藥物濃度的2～8倍，并可迅速由白細胞中釋放到周圍炎性組織中，因而導(dǎo)致血中藥物濃度的顯著下降。此外，內(nèi)毒素還可引起體內(nèi)釋放組織胺、緩激肽等物質(zhì)，導(dǎo)致微循環(huán)擴張，可能由此增加了外用的血流灌注，使更多的藥物向外周組織中分布，可能也是藥物消除加快的原因之一。另外，細菌可引起機體釋放諸如TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6，IL-8、NO等細胞因子，這些因子已被證明可以顯著抑制肝臟藥物代謝酶活性，或者可以使肝臟藥物代謝酶mRNA 的表達受到抑制，病原菌感染即使沒有造成肝臟的嚴重損害，也可以間接地引起肝臟藥物代謝酶活性變化。環(huán)丙沙星等對肝臟藥物代謝酶有明顯的抑制作用，這些藥物有時是臨床細菌感染的主要治療藥物，在藥物和病原感染雙重作用下，肝臟藥物代謝酶活性會顯著下降。在健康和弧菌感染的香魚的土霉素藥動學(xué)和生物利用度比較研究發(fā)現(xiàn)，服給藥試驗推算所得的生物利用度，健康魚為9.3%，而感染魚為3.8%；健康魚血液、肌肉、肝和腎的消除半衰期分別為53.1h、106h、125h和117h，而感染魚分別為63.2h、92.9h、107h和123h。兩組魚的消除是相近的，而生物利用度有明顯差別，這有可能水產(chǎn)動物在健康狀況較差時，影響了藥物的分布、與血漿蛋白的結(jié)合率及藥物代謝酶的活性。

衣原體感染可抑制動物肝臟CYP1A 和CYP2B的活性。放線桿菌感染可引起動物肝臟中不同亞型的CPY的活性均有下調(diào)的現(xiàn)象，對藥物的消除產(chǎn)生很大影響；多種細菌毒素均可抑制動物的CYP活性。

2.不同水產(chǎn)養(yǎng)殖動物的發(fā)病程度對藥效的影響

在正常情況下機體肝臟中的血清酶活性低且相對恒定，但當(dāng)肝臟發(fā)生損傷時，血清內(nèi)ALT和AST酶的將升高。感染鰻弧菌的牙鲆血清中 ALT、AST、LDH和 ALP含量上升，病理變化表現(xiàn)為肝索排列紊亂、胞漿結(jié)構(gòu)松散、細胞核固縮，嚴重者細胞核壞死，表明在病原菌的侵襲下魚體肝臟受損，從而引起血清中酶的含量迅速上升和組織發(fā)生相應(yīng)病理病變，明顯影響某些藥物在肝臟中的代謝，藥代動力學(xué)特征表現(xiàn)為藥物清除率降低，半衰期延長。疾病影響改變肝、腎正常的功能狀態(tài)，會導(dǎo)致藥物吸收、分布和代謝等發(fā)生相應(yīng)變化。隨著感染加劇，病魚的肝臟對藥物的轉(zhuǎn)化速率降低和腎臟的有效血流量減少、腎小球過濾率降低，導(dǎo)致藥物在牙鲆肝、腎臟內(nèi)的達峰時間推遲，吸收、分布和消除均減慢，藥時曲線下總面積、最高血藥濃度比健康組明顯降低，藥物在健康和感染牙鲆體內(nèi)生物利用度分別為71.21%和58.17%，藥物在感染魚體內(nèi)轉(zhuǎn)化和利用效率降低。因而，實際應(yīng)用中應(yīng)充分考慮疾病因素對藥物量效關(guān)系的影響，才能更真實而準確地反映藥物在機體各組織的動態(tài)變化規(guī)律。

3.水產(chǎn)養(yǎng)殖動物遺傳因素對藥效的影響

同種動物在基本條件相同的情況下，有少數(shù)個體對藥物特別敏感，另有少數(shù)個體則特別不敏感，稱耐受性，這種個體之間的差異可達10倍劑量。 不同個體對同一種藥物可能會產(chǎn)生不同的反應(yīng)，產(chǎn)生這種差異的原因很多，如疾病的病理和嚴重程度、藥物相互作用、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、器官功能，但其重要作用的還是藥物代謝和藥物靶點（如受體等）的遺傳多態(tài)性。藥物在動物體內(nèi)的分布、轉(zhuǎn)運、代謝、排泄與藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白、受體或藥物靶蛋白密切相關(guān)，由于編碼的特定基因同一位點或具多個等位基因，導(dǎo)致藥物和機體的相互反應(yīng)出現(xiàn)多種表型，通常與所編碼的蛋白活性升高或降低有關(guān)，是引起藥物效應(yīng)和個體毒性差異的重要原因。

遺傳因素對于藥物效應(yīng)和毒性的影響通常是多基因的綜合影響，由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)蛋白的若干基因決定，這些多態(tài)性基因?qū)⒅饾u被闡明。隨著多物種的基因組計劃的實施，加上功能基因組以及高通量篩選方法的運用，為影響水產(chǎn)動物藥物代謝的多基因現(xiàn)象提供有力研究手段，對于其遺傳基礎(chǔ)的研究大有裨益。