藥物相互作用對藥效的影響

藥物相互作用是指兩種或多種藥物同時或先后序貫應用時，而引起的藥物作用和效應的變化。

根據(jù)藥物相互作用的性質和部位，可分為體外相互作用和體內相互作用。體外相互作用主要表現(xiàn)為“配伍禁忌”；體內相互作用又分為藥動學相互作用（影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，改變藥物在作用部位的濃度而影響藥物作用）和藥效學相互作用（不影響藥物在體液中的藥物濃度，但改變藥理作用）。

1.配伍禁忌

兩種以上藥物混合使用或藥物制成制劑時，出現(xiàn)使藥物中和、水解、破壞失效等理化反應，稱為配伍禁忌。例如，將磺胺嘧啶鈉與葡萄糖注射液混合，便可見液體中有微細的結晶析出，這是因為強堿性的磺胺嘧啶鈉在pH較低的溶液中析出的結果。所以，臨床混合使用藥物時應十分慎重，避免配伍禁忌。

2.藥動學相互作用

兩種以上藥物同時使用，一種藥物可能改變另一種藥物在體內的吸收、分布、生物轉化或排泄，而使藥物的半衰期、峰濃度和生物利用度等發(fā)生改變。

（1）吸收

吸收過程的相互作用主要在胃腸道發(fā)生，具體表現(xiàn)為如下幾個方面：

①物理化學相互作用。例如，胃中大量充盈的食物可稀釋藥物，影響其吸收；pH改變將影響藥物的解離和吸收；四環(huán)素類、恩諾沙星等可與鈣、鎂、鐵等金屬離子發(fā)生螯合，影響吸收或使藥物失活。

②胃腸道蠕動功能的改變。如擬膽堿藥可加快胃排空和腸蠕動，使藥物迅速排出，吸收不完全。抗膽堿藥如阿托品等則減少胃排空速率和減慢腸蠕動，可使吸收速率減慢，峰濃度較低，同時亦使藥物在胃腸道停留時間延長，增加藥物的吸收量。

③腸道菌群的構成或功能改變。胃腸道菌群可參與某些藥物的代謝，廣譜抗菌藥能改變或殺滅胃腸道菌群而影響藥物的代謝和吸收，如用抗生素治療可使洋地黃在胃腸道的生物轉化減少，吸收增加。

④改變生物膜的完整性。有些藥物可能損害胃腸道粘膜，使生物膜的完整性及功能受到破壞，影響吸收或阻斷主動轉運過程。

（2）分布

藥物在分布上的相互作用主要是由藥物競爭血漿蛋白的結合部位而產生的，因為藥物與血漿蛋白結合是可逆的，具有較高蛋白親和力的藥物可以置換親和力較弱的藥物。如果高度蛋白結合（大于80%）的藥物被其它高親和力的藥物置換，則可使其在血中的非結合藥物的濃度顯著提高，從而增加了出現(xiàn)毒性的危險。例如，非甾體抗炎藥（如阿司匹林等）的蛋白結合率超過90%，只要一小部分結合的藥物被置換，就可能產生毒性濃度。另外，能影響器官血流量的藥物也可影響藥物在器官組織的分布，因為藥物在器官的攝取率與清除率取決于器官的血流量。例如，抗腎上腺素藥心得安可使心輸出量明顯減少，從而減少肝臟的血流量，使高首過效應的藥物（如利多卡因）的肝清除率降低，導致藥物的血中濃度升高。

（3）生物轉化

獸藥主要在肝內分兩階段進行代謝。第一階段主要氧化、還原或水解；第二階段則在第一階段基礎上進行葡萄糖醛酸化、乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝細胞內質網(wǎng)中經(jīng)肝細胞微粒體氧化酶進行。獸藥的氧化速率主要取決于基因遺傳，個體之間有很大差異。有些獸藥如強力霉素等能誘導另一些獸藥的氧化作用，從而使獸藥藥代謝加速。另一些獸藥可抑制肝微粒體酶的氧化作用，因而可導致某些經(jīng)肝氧化代謝的獸藥產生甲型不良反應。乙?；窃S多獸藥在體內滅活的重要代謝途徑（如磺胺類等）。

（4）排泄

藥物在排泄過程中的相互作用主要有兩種表現(xiàn)：

① 由于改變腎小球的濾過和競爭腎小管的主動分泌（或兩者），從而改變藥物在尿液的排泄。如同時使用丙磺舒與青霉素，由于丙磺舒競爭近曲小管的主動分泌，可使青霉素的排泄減慢，提高血漿濃度，延長半衰期。

② 能影響尿液pH的藥物，可使另一藥物的解離度發(fā)生改變，從而影響其在腎小管的重吸收，如用碳酸氫鈉堿化尿液可加速水楊酸鹽的排泄，用氯化銨酸化尿液則可加速堿性藥物的排泄。

3.藥效學相互作用

同時使用兩種以上藥物，由于藥物效應或作用機制的不同，可使總效應發(fā)生改變，稱為藥效學的相互作用。藥物相互作用的結果包括以下三個方面：

（1）協(xié)同作用

兩藥合用的效應大于單藥效應的代數(shù)和，稱為協(xié)同作用，例如青霉素和鏈霉素合用、戊二醛與季銨鹽的復配、次氯酸鈉與表面活性劑的復配、90%晶體敵百蟲與面堿（1:0.6）合用。

（2）相加作用

兩藥和用的效應等于它們分別作用的代數(shù)和，稱為相加作用，例如四環(huán)素類和磺胺類藥物的合用。

（3）拮抗作用

兩藥合用的效應小于它們分別作用的和，稱為拮抗作用，例如β-內酰胺類抗生素與快速抑菌劑四環(huán)素類等合用可能產生拮抗作用。

（四）其它

抗菌后效應（PAE）是指細菌接觸抗菌藥物后，抗生素濃度下降至低于MIC時，細菌生長仍在一定時間內受到持續(xù)抑制的效應。近年來研究發(fā)現(xiàn)，不少抗菌藥物對某些細菌均有PAE 。

關于PAE的機制，目前尚未完全明確，一般認為：

①抗菌藥物造成細菌的非致死性損傷或與靶位持續(xù)結合，使細菌恢復再生長的時間延長；

②抗菌藥物的促白細胞效應（PALE），即抗菌藥與細菌接觸后，菌體變形，易被吞噬細胞識別，并促進吞噬細胞的趨化和釋放溶酶體酶等殺菌物質，產生抗菌藥與白細胞協(xié)同效應，使菌體損傷加重，修復時間延長；

③細菌新合成酶或核蛋白酶恢復尚需一定時間，而呈現(xiàn)PAE 。

PAE的發(fā)現(xiàn)與研究，對指導合理制訂抗菌藥的給藥方案具有重要意義。按照傳統(tǒng)觀念，抗菌藥的給藥方案主要依據(jù)其半衰期、血藥濃度等藥動學參數(shù)，當血藥濃度低于最低抑菌濃度（MIC）時需再次給藥，并強調血藥濃度超過MIC才能使細菌停止生長，因此，許多半衰期短、消除快的抗菌藥往往需要連續(xù)給藥或一日多次給藥。發(fā)現(xiàn)PAE后，認識到許多抗菌藥物的血藥濃度或組織內藥物濃度低于MIC 時，某些細菌的生長仍可在一定時間內受到抑制。因此可根據(jù)抗菌藥物在體內對不同細菌PAE時間相應延長給藥間隔時間、減少用藥次數(shù)。