臨床用藥的不良反應(yīng)及其監(jiān)測(cè)

（一）臨床藥物不良反應(yīng)概述

獸藥不良反應(yīng)是指合格獸藥在正常用法用量條件下出現(xiàn)無(wú)效的、與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，簡(jiǎn)稱ADR。獸藥不良反應(yīng)的范圍包括：

（1）用藥后沒(méi)有產(chǎn)生預(yù)期效應(yīng)。

（2）所有危及動(dòng)物健康或生命及飼料報(bào)酬明顯下降的不良反應(yīng)。

（3）疑為獸藥所致的畸形、癌變、突變。

（4）各種類型的過(guò)敏反應(yīng)。

（5）疑為獸藥間相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

（6）因獸藥質(zhì)量或穩(wěn)定性問(wèn)題所引起的不良反應(yīng)。

（7）其他—切意外的不良反應(yīng)。

大多數(shù)藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，都存在程度不同的不良反應(yīng)，這就是藥物作用的兩重性。不良反應(yīng)的危害主要包括以下幾個(gè)方面：

1.副作用

在治療劑量時(shí)產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的作用。其產(chǎn)生的原因是由于藥物的選擇性低，作用范圍廣。如四環(huán)素類藥物能夠與骨骼中的鈣等結(jié)合，抑制骨骼的發(fā)育，且治療量的四環(huán)素類藥物可能具有致畸作用；喹乙醇、硝基呋喃、洛硝噠唑等藥物在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示三致效應(yīng)。大部分的氟喹諾酮類藥物具有光敏作用，個(gè)別品種在真核細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)顯示致突變作用。一些堿性和脂溶性藥物的分布容積較高，在體內(nèi)易發(fā)生蓄積和慢性中毒，如大環(huán)內(nèi)酯類藥物紅霉素、泰樂(lè)菌素等易引起肝損害。鏈霉素具有潛在的致畸作用。氯霉素能導(dǎo)致嚴(yán)重的再生障礙性貧血，并且其發(fā)生與使用劑量和頻率無(wú)關(guān)。磺胺二甲基嘧啶等一些磺胺類藥在連續(xù)給藥中可誘發(fā)嚙齒動(dòng)物甲狀腺增生，并具有致腫瘤傾向。離子載體類抗生素能影響細(xì)胞的離子分布和能量代謝而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，心肌和膈肌比較敏感。

2.毒性作用或毒性反應(yīng)

毒性反應(yīng)是指在劑量過(guò)大或藥物在體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的不良反應(yīng)。包括急性毒性、慢性毒性和“三致”作用。

不同養(yǎng)殖對(duì)象對(duì)同一種漁藥具有不同敏感性，例如淡水白鯧、鱖魚(yú)、黃顙魚(yú)等魚(yú)類對(duì)敵百蟲(chóng)敏感，“四大家魚(yú)”等鯉科魚(yú)類一般劑量即可使其中毒，死于非命。即使同一飼養(yǎng)對(duì)象，在不同的年齡和發(fā)育階段也會(huì)有所差別，一般而言，幼齡的水產(chǎn)動(dòng)物對(duì)漁藥比較敏感。隨著個(gè)體的增大，草魚(yú)對(duì)含氯制劑的敏感性就逐漸下降。一般內(nèi)服藥在體內(nèi)的濃度通常都不高，除極少數(shù)能發(fā)生急性中毒外，絕大多數(shù)通常產(chǎn)生慢性、蓄積毒性作用。藥物經(jīng)動(dòng)物攝入吸收后，能在動(dòng)物體內(nèi)某些特定部位能形成高殘留，而動(dòng)物對(duì)這些藥物又具有較高的耐受性，因此，動(dòng)物體內(nèi)蓄積這些藥物后，動(dòng)物并不表現(xiàn)異常情況但長(zhǎng)期攝入可產(chǎn)生慢性或蓄積毒性。

通常，藥物的毒性反應(yīng)是可以預(yù)期的，應(yīng)該避免發(fā)生。企圖通過(guò)增加劑量或延長(zhǎng)療程以達(dá)到治療目的，其有效性是有限度的，同時(shí)應(yīng)考慮到過(guò)量用藥的危險(xiǎn)性，造成動(dòng)物死亡或一過(guò)性器質(zhì)損害，影響經(jīng)濟(jì)效益。

3.繼發(fā)性反應(yīng)

由于藥物治療作用引起的不良后果稱為繼發(fā)性反應(yīng)。繼發(fā)性反應(yīng)是藥物作用的間接結(jié)果。如動(dòng)物的胃腸道內(nèi)有許多寄生菌，這些菌群之間可相互制約，維持著平衡的共生狀態(tài)。若長(zhǎng)期服用廣譜抗生素，由于許多敏感菌株被抑制，而使腸道內(nèi)菌群間的相對(duì)平衡狀態(tài)遭到破壞，以至于一些不敏感的細(xì)菌如耐藥性的葡萄球菌大量繁殖，引起二重感染或菌群失調(diào)。

4.其它

（1）滯后作用

滯后作用是指停藥以后持續(xù)存在或新出現(xiàn)的對(duì)動(dòng)物不利的反應(yīng)。其原因是藥物的殘余作用或器官組織功能喪失?；瘜W(xué)藥物或可引起基因突變或染色體畸變而造成的潛在危害。如苯并咪唑類抗蠕蟲(chóng)藥，其抑制細(xì)胞活性的作用使其具有潛在的致突變性和致畸性。雌激素、砷制劑、喹惡啉類、硝基呋喃類、硝基咪唑類藥物都已證明有“三致”作用，喹諾酮類藥物個(gè)別品種已在真核細(xì)胞內(nèi)顯示出致突變作用。磺胺二甲嘧啶等一些磺胺類藥物連續(xù)給藥可誘發(fā)甲狀腺增生，并有致腫瘤傾向。這些藥物引發(fā)動(dòng)物體細(xì)胞發(fā)生突變，從而對(duì)生育及后代造成危害。

（2）變態(tài)反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)

某些動(dòng)物有過(guò)敏體質(zhì)的個(gè)體應(yīng)用常量或極小量藥物時(shí)出現(xiàn)劇烈免疫反應(yīng)。其特點(diǎn)是，發(fā)生于少數(shù)個(gè)體，反應(yīng)的發(fā)生與劑量無(wú)關(guān)或關(guān)系較小。

（3）特異質(zhì)反應(yīng)

由于遺傳因素使機(jī)體的生化機(jī)制異常而產(chǎn)生此類不良反應(yīng)。與動(dòng)物的種屬和遺傳有很大關(guān)系，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成正比，藥理性拮抗劑救治可能有效。

（4）藥物依賴性

藥物依賴性是指長(zhǎng)期或反復(fù)使用一種藥物后，一停止使用藥物，導(dǎo)致原有的疾病重新暴發(fā)的現(xiàn)象。

（二）臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)

臨床藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。其目的是防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演；為新藥上市前審評(píng)、上市后再評(píng)價(jià)提供服務(wù)；促進(jìn)臨床合理使用獸藥，為遴選、整頓和淘汰獸藥提供依據(jù)；促進(jìn)新藥的研制開(kāi)發(fā)；促進(jìn)臨床藥學(xué)和新獸藥流行病學(xué)研究；有利于完善新獸藥有關(guān)技術(shù)資料，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

1.不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)范圍

包括藥物使用過(guò)程中的任何不良反應(yīng)，如損傷、毒性、藥物敏感性、療效和其它不可預(yù)見(jiàn)的副作用。

2.不良反應(yīng)診斷

主要通過(guò)以下幾個(gè)方面來(lái)進(jìn)行不良反應(yīng)的診斷：

（1）用藥與ADR的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系？

（2）反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？

（3）停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？

（4）再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)？

（5）反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、動(dòng)物病情的進(jìn)展、其它治療的影響來(lái)解釋？

通過(guò)上述五點(diǎn)，來(lái)得出是否ADR的判斷：

肯定：時(shí)間順序合理，與已知的ADR相符；停藥后反應(yīng)停止；重新用藥，反應(yīng)再現(xiàn)。

很可能：時(shí)間順序合理，與已知的ADR相符；停藥后反應(yīng)停止；無(wú)法用患者疾病合理解釋。

可能：時(shí)間順序合理，與已知的ADR相符；患者疾病或其他治療也可造成此結(jié)果。

懷疑：時(shí)間順序合理，與已知的ADR不相符；不能合理以患者疾病來(lái)解釋。

不可能：不符合上述各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。

3.不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

獸藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法有自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，處方事件監(jiān)測(cè)，獸醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)等。不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，關(guān)鍵在于認(rèn)真執(zhí)行獸藥不良反應(yīng)報(bào)告制度。我國(guó)《獸藥管理?xiàng)l例》第五十條規(guī)定：獸藥生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、獸藥使用單位和開(kāi)具處方的獸醫(yī)人員發(fā)現(xiàn)可能與獸藥使用有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)立即向所在地人民政府獸醫(yī)行政管理部門(mén)報(bào)告。后者將報(bào)告整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。

目前我國(guó)已經(jīng)建立了各級(jí)獸藥監(jiān)察部門(mén)及相關(guān)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，但是在獸藥ADR監(jiān)測(cè)方面仍然基本屬于空白，獸藥研制企業(yè)、獸藥經(jīng)營(yíng)單位及獸藥使用者ADR意識(shí)極為薄弱。

（1）健全獸藥監(jiān)測(cè)法制建設(shè) 把獸藥監(jiān)測(cè)工作用法律形式定位下來(lái)，對(duì)于組織機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)制度、實(shí)施細(xì)則及獸藥研制、生產(chǎn)單位、獸藥經(jīng)營(yíng)、獸藥使用部門(mén)或個(gè)人對(duì)獸藥監(jiān)測(cè)的責(zé)任、義務(wù)都用法律形式固定下來(lái)，使得獸藥監(jiān)測(cè)工作“有法可依”。

（2）把獸藥報(bào)告制度納入法制管理軌道 加強(qiáng)對(duì)獸藥監(jiān)測(cè)工作的專業(yè)管理知識(shí)的普及教育工作和培訓(xùn)，實(shí)現(xiàn)觀念轉(zhuǎn)變。

（3）建立獸藥監(jiān)測(cè)專業(yè)機(jī)構(gòu) 建立國(guó)家級(jí)、省級(jí)、地、市、縣級(jí)獸藥監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，各司其職，逐級(jí)上報(bào)、信息反饋；同時(shí)還要責(zé)成獸藥生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位建立獸藥監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，使其責(zé)任到位。

（4）建立和完善獸藥監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò) 在建立國(guó)家級(jí)獸藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，盡早實(shí)現(xiàn)全國(guó)聯(lián)網(wǎng),發(fā)揮和利用網(wǎng)絡(luò)功能，提高獸藥監(jiān)測(cè)的時(shí)效性。

（5）進(jìn)行獸藥監(jiān)測(cè)工作交流，加強(qiáng)獸藥監(jiān)測(cè)工作的地域交流乃至國(guó)際交流。