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臨床用藥的不良反應(yīng)及其監(jiān)測(cè)
(一)臨床藥物不良反應(yīng)概述
獸藥不良反應(yīng)是指合格獸藥在正常用法用量條件下出現(xiàn)無(wú)效的、與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng),簡(jiǎn)稱ADR。獸藥不良反應(yīng)的范圍包括:
(1)用藥后沒(méi)有產(chǎn)生預(yù)期效應(yīng)。
(2)所有危及動(dòng)物健康或生命及飼料報(bào)酬明顯下降的不良反應(yīng)。
(3)疑為獸藥所致的畸形、癌變、突變。
(4)各種類型的過(guò)敏反應(yīng)。
(5)疑為獸藥間相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。
(6)因獸藥質(zhì)量或穩(wěn)定性問(wèn)題所引起的不良反應(yīng)。
(7)其他—切意外的不良反應(yīng)。
大多數(shù)藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí),都存在程度不同的不良反應(yīng),這就是藥物作用的兩重性。不良反應(yīng)的危害主要包括以下幾個(gè)方面:
1.副作用
在治療劑量時(shí)產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的作用。其產(chǎn)生的原因是由于藥物的選擇性低,作用范圍廣。如四環(huán)素類藥物能夠與骨骼中的鈣等結(jié)合,抑制骨骼的發(fā)育,且治療量的四環(huán)素類藥物可能具有致畸作用;喹乙醇、硝基呋喃、洛硝噠唑等藥物在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示三致效應(yīng)。大部分的氟喹諾酮類藥物具有光敏作用,個(gè)別品種在真核細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)顯示致突變作用。一些堿性和脂溶性藥物的分布容積較高,在體內(nèi)易發(fā)生蓄積和慢性中毒,如大環(huán)內(nèi)酯類藥物紅霉素、泰樂(lè)菌素等易引起肝損害。鏈霉素具有潛在的致畸作用。氯霉素能導(dǎo)致嚴(yán)重的再生障礙性貧血,并且其發(fā)生與使用劑量和頻率無(wú)關(guān)。磺胺二甲基嘧啶等一些磺胺類藥在連續(xù)給藥中可誘發(fā)嚙齒動(dòng)物甲狀腺增生,并具有致腫瘤傾向。離子載體類抗生素能影響細(xì)胞的離子分布和能量代謝而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用,心肌和膈肌比較敏感。
2.毒性作用或毒性反應(yīng)
毒性反應(yīng)是指在劑量過(guò)大或藥物在體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的不良反應(yīng)。包括急性毒性、慢性毒性和“三致”作用。
不同養(yǎng)殖對(duì)象對(duì)同一種漁藥具有不同敏感性,例如淡水白鯧、鱖魚(yú)、黃顙魚(yú)等魚(yú)類對(duì)敵百蟲(chóng)敏感,“四大家魚(yú)”等鯉科魚(yú)類一般劑量即可使其中毒,死于非命。即使同一飼養(yǎng)對(duì)象,在不同的年齡和發(fā)育階段也會(huì)有所差別,一般而言,幼齡的水產(chǎn)動(dòng)物對(duì)漁藥比較敏感。隨著個(gè)體的增大,草魚(yú)對(duì)含氯制劑的敏感性就逐漸下降。一般內(nèi)服藥在體內(nèi)的濃度通常都不高,除極少數(shù)能發(fā)生急性中毒外,絕大多數(shù)通常產(chǎn)生慢性、蓄積毒性作用。藥物經(jīng)動(dòng)物攝入吸收后,能在動(dòng)物體內(nèi)某些特定部位能形成高殘留,而動(dòng)物對(duì)這些藥物又具有較高的耐受性,因此,動(dòng)物體內(nèi)蓄積這些藥物后,動(dòng)物并不表現(xiàn)異常情況但長(zhǎng)期攝入可產(chǎn)生慢性或蓄積毒性。
通常,藥物的毒性反應(yīng)是可以預(yù)期的,應(yīng)該避免發(fā)生。企圖通過(guò)增加劑量或延長(zhǎng)療程以達(dá)到治療目的,其有效性是有限度的,同時(shí)應(yīng)考慮到過(guò)量用藥的危險(xiǎn)性,造成動(dòng)物死亡或一過(guò)性器質(zhì)損害,影響經(jīng)濟(jì)效益。
3.繼發(fā)性反應(yīng)
由于藥物治療作用引起的不良后果稱為繼發(fā)性反應(yīng)。繼發(fā)性反應(yīng)是藥物作用的間接結(jié)果。如動(dòng)物的胃腸道內(nèi)有許多寄生菌,這些菌群之間可相互制約,維持著平衡的共生狀態(tài)。若長(zhǎng)期服用廣譜抗生素,由于許多敏感菌株被抑制,而使腸道內(nèi)菌群間的相對(duì)平衡狀態(tài)遭到破壞,以至于一些不敏感的細(xì)菌如耐藥性的葡萄球菌大量繁殖,引起二重感染或菌群失調(diào)。
4.其它
(1)滯后作用
滯后作用是指停藥以后持續(xù)存在或新出現(xiàn)的對(duì)動(dòng)物不利的反應(yīng)。其原因是藥物的殘余作用或器官組織功能喪失?;瘜W(xué)藥物或可引起基因突變或染色體畸變而造成的潛在危害。如苯并咪唑類抗蠕蟲(chóng)藥,其抑制細(xì)胞活性的作用使其具有潛在的致突變性和致畸性。雌激素、砷制劑、喹惡啉類、硝基呋喃類、硝基咪唑類藥物都已證明有“三致”作用,喹諾酮類藥物個(gè)別品種已在真核細(xì)胞內(nèi)顯示出致突變作用。磺胺二甲嘧啶等一些磺胺類藥物連續(xù)給藥可誘發(fā)甲狀腺增生,并有致腫瘤傾向。這些藥物引發(fā)動(dòng)物體細(xì)胞發(fā)生突變,從而對(duì)生育及后代造成危害。
(2)變態(tài)反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)
某些動(dòng)物有過(guò)敏體質(zhì)的個(gè)體應(yīng)用常量或極小量藥物時(shí)出現(xiàn)劇烈免疫反應(yīng)。其特點(diǎn)是,發(fā)生于少數(shù)個(gè)體,反應(yīng)的發(fā)生與劑量無(wú)關(guān)或關(guān)系較小。
(3)特異質(zhì)反應(yīng)
由于遺傳因素使機(jī)體的生化機(jī)制異常而產(chǎn)生此類不良反應(yīng)。與動(dòng)物的種屬和遺傳有很大關(guān)系,反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成正比,藥理性拮抗劑救治可能有效。
(4)藥物依賴性
藥物依賴性是指長(zhǎng)期或反復(fù)使用一種藥物后,一停止使用藥物,導(dǎo)致原有的疾病重新暴發(fā)的現(xiàn)象。
(二)臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)
臨床藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。其目的是防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演;為新藥上市前審評(píng)、上市后再評(píng)價(jià)提供服務(wù);促進(jìn)臨床合理使用獸藥,為遴選、整頓和淘汰獸藥提供依據(jù);促進(jìn)新藥的研制開(kāi)發(fā);促進(jìn)臨床藥學(xué)和新獸藥流行病學(xué)研究;有利于完善新獸藥有關(guān)技術(shù)資料,提高產(chǎn)品質(zhì)量。
1.不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)范圍
包括藥物使用過(guò)程中的任何不良反應(yīng),如損傷、毒性、藥物敏感性、療效和其它不可預(yù)見(jiàn)的副作用。
2.不良反應(yīng)診斷
主要通過(guò)以下幾個(gè)方面來(lái)進(jìn)行不良反應(yīng)的診斷:
(1)用藥與ADR的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系?
(2)反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型?
(3)停藥或減量后,反應(yīng)是否消失或減輕?
(4)再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)?
(5)反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、動(dòng)物病情的進(jìn)展、其它治療的影響來(lái)解釋?
通過(guò)上述五點(diǎn),來(lái)得出是否ADR的判斷:
肯定:時(shí)間順序合理,與已知的ADR相符;停藥后反應(yīng)停止;重新用藥,反應(yīng)再現(xiàn)。
很可能:時(shí)間順序合理,與已知的ADR相符;停藥后反應(yīng)停止;無(wú)法用患者疾病合理解釋。
可能:時(shí)間順序合理,與已知的ADR相符;患者疾病或其他治療也可造成此結(jié)果。
懷疑:時(shí)間順序合理,與已知的ADR不相符;不能合理以患者疾病來(lái)解釋。
不可能:不符合上述各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。
3.不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)
獸藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法有自發(fā)報(bào)告系統(tǒng),處方事件監(jiān)測(cè),獸醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)等。不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè),關(guān)鍵在于認(rèn)真執(zhí)行獸藥不良反應(yīng)報(bào)告制度。我國(guó)《獸藥管理?xiàng)l例》第五十條規(guī)定:獸藥生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、獸藥使用單位和開(kāi)具處方的獸醫(yī)人員發(fā)現(xiàn)可能與獸藥使用有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng),應(yīng)當(dāng)立即向所在地人民政府獸醫(yī)行政管理部門(mén)報(bào)告。后者將報(bào)告整理后反饋,以提高臨床安全、合理用藥水平。
目前我國(guó)已經(jīng)建立了各級(jí)獸藥監(jiān)察部門(mén)及相關(guān)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò),但是在獸藥ADR監(jiān)測(cè)方面仍然基本屬于空白,獸藥研制企業(yè)、獸藥經(jīng)營(yíng)單位及獸藥使用者ADR意識(shí)極為薄弱。
(1)健全獸藥監(jiān)測(cè)法制建設(shè) 把獸藥監(jiān)測(cè)工作用法律形式定位下來(lái),對(duì)于組織機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)制度、實(shí)施細(xì)則及獸藥研制、生產(chǎn)單位、獸藥經(jīng)營(yíng)、獸藥使用部門(mén)或個(gè)人對(duì)獸藥監(jiān)測(cè)的責(zé)任、義務(wù)都用法律形式固定下來(lái),使得獸藥監(jiān)測(cè)工作“有法可依”。
(2)把獸藥報(bào)告制度納入法制管理軌道 加強(qiáng)對(duì)獸藥監(jiān)測(cè)工作的專業(yè)管理知識(shí)的普及教育工作和培訓(xùn),實(shí)現(xiàn)觀念轉(zhuǎn)變。
(3)建立獸藥監(jiān)測(cè)專業(yè)機(jī)構(gòu) 建立國(guó)家級(jí)、省級(jí)、地、市、縣級(jí)獸藥監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu),各司其職,逐級(jí)上報(bào)、信息反饋;同時(shí)還要責(zé)成獸藥生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位建立獸藥監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu),使其責(zé)任到位。
(4)建立和完善獸藥監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò) 在建立國(guó)家級(jí)獸藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上,盡早實(shí)現(xiàn)全國(guó)聯(lián)網(wǎng),發(fā)揮和利用網(wǎng)絡(luò)功能,提高獸藥監(jiān)測(cè)的時(shí)效性。
(5)進(jìn)行獸藥監(jiān)測(cè)工作交流,加強(qiáng)獸藥監(jiān)測(cè)工作的地域交流乃至國(guó)際交流。
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