西南漁業(yè)網(wǎng)備注：此前上海海洋大學(xué)國家水生動物病原庫呂利群教授，提出治療糖尿病的小檗堿(黃連素)，可以有效治療鯽魚鰓出血病，以此我們可以考慮防治加州鱸的"糖尿病"。詳見：呂利群教授：小檗堿可以有效治療鯽魚 “鰓出血” 病_ http://dollarslicenewyork.com/xqrz/aritcle8031.html

小檗堿是一種天然的以季異喹啉為基礎(chǔ)的生物堿，常見3種存在形式，見圖1。小檗堿存在于多種清熱解毒類中藥中，如小檗科三顆針、毛茛科黃連、蕓香科黃柏等。傳統(tǒng)藥理研究認為小檗堿及相關(guān)中藥具有顯著的抗炎、抗菌、抗病毒作用，如《傷寒論》中記載：“傷寒胸中有熱，胃中有邪氣，腹中痛，欲嘔吐者，黃連湯主之”“熱利下重者，白頭翁湯主之”，因此其被長期應(yīng)用于多種細菌引起的消化系統(tǒng)疾病。而現(xiàn)代研究者發(fā)現(xiàn)小檗堿在臟器損傷、心血管及代謝性疾病的預(yù)防和治療方面效果顯著，且沒有明顯的不良反應(yīng)報道，并不斷對其研究進展進行系統(tǒng)整理和報道[1-3]。因此，基于小檗堿的主要生物功能，在前期文獻研究整理基礎(chǔ)上，本文重點收集、整理和總結(jié)了小檗堿在臟器損傷保護和代謝性疾病等方面的最新進展，以期為小檗堿的新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用提供思路和參考。

1 對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用

1.1 阿爾茨海默病（AD）

AD是中老年人群中常見的一種神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為記憶力減退及認知功能缺失，其典型病理特征為β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元細胞死亡等[4]。小檗堿能增強腦內(nèi)血小板-內(nèi)皮細胞黏附分子、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、人血管生成素-1等表達，降低Aβ積累并抑制神經(jīng)元凋亡，促進腦微血管形成和腦血流量恢復(fù)，改善AD模型（3×Tg-AD）轉(zhuǎn)基因小鼠的認知功能障礙[5]。

不僅如此，小檗堿還能通過磷酸化細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（p-ERK）/真核翻譯啟動因子2α（eIF2α）/淀粉蛋白前β-分解酶1（BACE1）信號通路抑制Aβ42的產(chǎn)生[6]，增強Aβ自噬清除來緩解Aβ產(chǎn)生過程[7]，抑制神經(jīng)元凋亡，改善神經(jīng)纖維纏結(jié)狀態(tài)，從而改善AD模型大鼠海馬區(qū)認知學(xué)習(xí)和記憶保持能力。

此外，AD的發(fā)生進程與淀粉樣前體蛋白（APP）表達相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿不僅能通過顯著上調(diào)Aβ25～35誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細胞瘤SK-N-SH細胞中miR-137的表達，下調(diào)APP表達[8]，降低APP和APP C端片段的高度磷酸化來調(diào)節(jié)APP過程[9]，還能通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/p70核糖體蛋白S6激酶（p70S6K）信號通路活化，降低Aβ在APP/PS1小鼠中的表達[10]，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激p-ERK/eIF2α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的APP裂解酶水平等多種途徑降低細胞凋亡率，發(fā)揮其保護作用[11]。

1.2 抑郁和焦慮

抑郁癥是一種慢性情緒障礙，其發(fā)病機制較復(fù)雜，涉及環(huán)境、遺傳、生理等多種因素。小檗堿能夠顯著改變5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠和去卵巢大鼠在曠場實驗、高架十字迷宮實驗中的抑郁和焦慮行為學(xué)指標[12-13]。另外，小檗堿能緩解抑郁模型小鼠強迫游泳實驗不動時間和蔗糖偏好實驗中糖水偏愛比的變化水平，減少乳酸和丙酮酸含量，而這些作用可能與促進腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）含量和5′-單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）蛋白表達、促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達從而逆轉(zhuǎn)miR-34b-5p和miR-470-5p對抑郁行為和海馬神經(jīng)元生長的調(diào)控有關(guān)[14-15]。

1.3 神經(jīng)損傷

神經(jīng)細胞損傷在一定程度上會引起細胞凋亡，引起神經(jīng)系統(tǒng)功能損失，該過程受腦內(nèi)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元的成熟度、細胞因子、炎癥因子等影響。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿通過激活mTOR磷酸化，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬過程來提高氧糖剝奪/再灌注腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞的活力[16]，通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）、抑制核因子-κB（NF-κB）等因子發(fā)揮對大鼠海馬神經(jīng)元體外氧糖剝奪模型的保護作用[17]。

小檗堿還能通過p-ERK//C/EBP同源蛋白（CHOP）/半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、蛋白激酶B（Akt）/糖原合成酶激酶3β（GSK3β）/ERK、磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt、沉默調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1）、低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）/p53等多個信號通路來影響腦神經(jīng)凋亡相關(guān)通路，發(fā)揮對腦損傷模型的保護作用[18-19]。不僅如此，小檗堿可促進海馬CA1-CA3區(qū)中小白蛋白免疫反應(yīng)神經(jīng)元和神經(jīng)纖維數(shù)量，調(diào)節(jié)神經(jīng)元中Ca2+水平，從而對抗神經(jīng)元損傷[20]。

此外，小檗堿能緩解化療、物理損傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過抑制腦組織中膠質(zhì)纖維酸性蛋白、NF-κB和Caspase-3等蛋白水平，上調(diào)過氧化物酶體增殖受體γ輔激活因子-1α（PGC-1α）和錳超氧化物歧化酶來激活抗氧化和炎癥防御，進而減輕阿霉素誘發(fā)的病理組織異常、認知障礙和行為缺陷[21-22]；可通過下調(diào)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體信號通路，減少炎癥因子白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）釋放，降低降鈣素基因相關(guān)肽表達水平，提高眶下神經(jīng)縮窄術(shù)制備三叉神經(jīng)痛大鼠神經(jīng)面部感覺區(qū)域的機械痛閾值[23]。

1.4 帕金森病

帕金森病是世界上第2大神經(jīng)退行性疾病，且帕金森病炎癥過程與NLR家族NLRP3炎癥小體激活密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可增強黑質(zhì)自噬活性，降低NLRP3炎性小體水平；可通過調(diào)節(jié)長鏈非編碼RNALINC00943/微小RNA-142-5p/KPNA4/NF-κB和激活單磷酸腺苷、AMPK，降低α突觸核蛋白、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3II（LC3II）水平等來抑制炎癥和凋亡，保護1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)帕金森病小鼠和1-甲基-4-苯基吡啶離子誘導(dǎo)小鼠小膠質(zhì)瘤BV2細胞的神經(jīng)元退化和損傷[24-26]。此外，小檗堿可以穿透血腦屏障，實現(xiàn)在線粒體中積累，進而抑制患帕金森病斑馬魚大腦六羥基多巴損傷細胞抑癌基因誘導(dǎo)的假定激酶1（PINK1）蛋白積累和LC3蛋白過表達，進而緩解斑馬魚多巴胺能神經(jīng)元的損失[27]。

腸道菌群可能也是小檗堿多功能作用的靶點。苯基丙氨酸-酪氨酸-多巴胺通路能向大腦提供多巴胺，而酪氨酸羥化酶（TH）以四氫生物蝶呤（BH4）為輔酶，是羥化酪氨酸并生成左旋多巴的限速酶。臨床研究發(fā)現(xiàn)小檗堿通過細菌產(chǎn)生的二氫小檗堿供應(yīng)硝基還原酶，促進二氫小檗堿產(chǎn)生BH4，進而增強TH的活性來加速腸道細菌產(chǎn)生左旋多巴，且糞腸或屎腸球菌移植與小檗堿聯(lián)用更能顯著增加帕金森病小鼠的腦多巴胺水平，改善帕金森病癥狀[28]。

2 對心血管系統(tǒng)的保護作用

心血管疾病也是世界范圍內(nèi)的首要健康問題。小檗堿是治療心血管疾病更安全、經(jīng)濟、有前途的天然衍生藥物之一[29]，對多種疾病均具有一定保護作用[30-31]。小檗堿能抑制血性心肌病大鼠模型Toll樣受體4（TLR4）/NF-κB信號通路激活，通過抑制TLR4、p65、TNF-α和IL-1β水平發(fā)揮保護作用[32]。在心肌肥厚大鼠模型中，小檗堿能夠降低組織中心房鈉尿肽、腦鈉肽、磷酸化Akt（p-Akt）及磷酸化糖原合成酶激酶-3水平，抑制左心室舒張末期后壁厚度，緩解左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)減少水平[33]。

在缺血再灌注損傷大鼠模型大鼠心肌組織損傷中，小檗堿還能夠升高PINK1、LC3B等蛋白，抑制TNF-α、IL-6、Caspase-3、IL-10蛋白水平，抑制炎癥反應(yīng)和細胞凋亡[34-35]。不僅如此，小檗堿還可提高飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠心臟Krüppel樣因子4水平，改善心功能參數(shù)，上調(diào)線粒體質(zhì)量、ATP生產(chǎn)和氧消耗的水平，保護心臟線粒體的生物發(fā)生和活性[36]；能夠豐富人蛋白激酶Cα（PKCα）膜定位，促進PKCα的磷酸化水平和PKCα的活性，逆轉(zhuǎn)硝酸甘油的耐受性[37]；減少CD4+和CD8+ T細胞浸潤和抑制同種異體移植中的T細胞功能來保護心肌細胞[38]；抑制心房快速起搏模型的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，預(yù)防心房顫動[39]。

3 對肝臟的保護作用

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與代謝綜合征密切相關(guān)的病理性疾病。小檗堿可通過調(diào)節(jié)多種機制來發(fā)揮保肝用[40]。臨床上，小檗堿能降低NAFLD患者的三酰甘油、血清總膽固醇（TC）、胰島素抵抗（IR）等，通過調(diào)節(jié)糖脂代謝等來改善相關(guān)癥狀[41]。在高脂飼料誘導(dǎo)大鼠NAFLD中，小檗堿能通過提高肝臟及糞便中總膽汁酸水平，上調(diào)肝臟細胞色素7A1、微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白，下調(diào)肝X受體α、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白、細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運體1、脂肪酸合成酶（FAS）、硬脂酰輔酶α1、重組人脂肪酸結(jié)合蛋白1和肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1A蛋白水平，抑制脂肪酸合成和腸道-肝臟復(fù)合物I，來促進脂肪代謝和糞便脂質(zhì)排泄[42-44]；能通過抑制巨噬細胞浸潤、中性粒細胞和肝星狀細胞激活、促炎巨噬細胞極化和細胞外基質(zhì)異常沉積來改善脂肪變性和結(jié)構(gòu)病變情況[45-46]。

此外，研究證明小檗堿還能激活高脂飲食小鼠肝臟能量代謝感知通路AMPK/SIRT1軸，增加PPARγ脫乙酰、產(chǎn)熱蛋白的表達來促進脂肪組織重塑、分布和生熱作用[47]。不僅如此，小檗堿還能增加遺傳性肥胖小鼠模型體內(nèi)雙歧桿菌和嗜黏蛋白阿克曼菌盲腸內(nèi)容物，緩解高三酰甘油血癥和炎癥等變化水平[48]；能夠降肝缺血再灌注大鼠損傷模型組織中NLRP3、含有凋亡相關(guān)微粒蛋白、Caspase-1等炎癥小體相關(guān)蛋白表達水平，緩解細胞凋亡[49]。

在非酒精性脂肪性肝炎模型中，小檗堿能明顯改善促炎細胞因子和游離脂肪酸等變化水平，降低肝臟中趨化素、人趨化樣因子受體1和趨化因子C-C-基元受體2蛋白表達，恢復(fù)大鼠肝內(nèi)調(diào)節(jié)性T細胞/輔助性T細胞17的值[50]。不僅如此，小檗堿還能夠拮抗藥物誘導(dǎo)肝損傷，如小檗堿能下調(diào)p38-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-κB和Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1，有效降低甲氨蝶呤的肝毒性[51]；能夠降低脂肪酸合酶和羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶表達水平，逆轉(zhuǎn)檳榔水提取物誘發(fā)的肝臟脂肪變性、血脂異常等[52]。

小檗堿藥物聯(lián)用在治療NAFLD中可展現(xiàn)出更好的效果，如小檗堿與幾內(nèi)亞油松、梔子咖啡聯(lián)用可通過調(diào)節(jié)miR-122、miR-34a和腸道微生物組來改善高脂飲食誘導(dǎo)NAFLD模型[53]；與西格列汀聯(lián)合能通過抑制p-ERK/ERK表達，升高脂聯(lián)素受體2表達，進而促進高脂血癥大鼠脂肪組織重塑[54]。

4 對腎臟的保護作用

小檗堿對腎損傷模型也表現(xiàn)出顯著的保護作用。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能降低人腎皮質(zhì)近曲小管上皮HK-2細胞損傷模型線粒體活性氧生成，促進生長抑制特異性基因的表達[55]；能上調(diào)鈣黏蛋白E并下調(diào)NLRP3及Caspase-1蛋白的表達，降低Caspase-1酶活力和IL-1β的分泌來發(fā)揮對HK-2細胞損傷的保護作用[56]。在阿霉素誘導(dǎo)的大鼠腎臟損傷模型中，小檗堿能通過降低轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、Caspase-3和NF-κB表達，減少氧化應(yīng)激來緩解組織結(jié)構(gòu)的改變，降低尿素、肌酐等水平，實現(xiàn)保護作用[57]。

不僅如此，小檗堿還能通過降低血清鉻和血尿素氮濃度、腎臟IL-1β和TNF-α含量，抑制腎臟組織中SIRT1/核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）信號通路及相關(guān)Caspase-1和NLRP3表達水平來實現(xiàn)對腎缺血再灌注損傷模型的保護作用[58]；通過顯著降低血清尿酸、尿素氮和肌酐水平，下調(diào)NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表達來保護低氧嗪酸鉀和次黃嘌呤誘導(dǎo)高尿酸血癥小鼠的腎損傷[59]；通過抑制腎臟中α平滑肌肌動蛋白、IL-1β蛋白，升高鈣黏蛋白E，從而緩解非代謝性經(jīng)典腎臟纖維化模型小鼠部分腎小球代償性肥大，管周間隙增寬，炎癥細胞浸潤等癥狀[60]。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿和馬兜鈴酸會形成超分子自組裝結(jié)構(gòu)來阻斷馬兜鈴酸的代謝，保護機體腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，進而顯著降低馬兜鈴酸的急性腎損傷[61]。

5 對生殖系統(tǒng)的保護作用

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種伴有生殖和內(nèi)分泌紊亂的臨床綜合征，而小檗堿在治療PCOS方面具有顯著療效[62]，如改善患者的卵巢包膜厚度、卵巢體積、卵泡數(shù)量和卵泡直徑，卵巢動脈平均血流速度、規(guī)律月經(jīng)比例、排卵比例等[63]。臨床前研究表明小檗堿可以干預(yù)和逆轉(zhuǎn)ip丙酸睪酮誘導(dǎo)PCOS大鼠的卵泡數(shù)、黃體數(shù)的變化趨勢，能降低血清黃體生成素和TC、整合素和溶血磷脂酸受體3蛋白表達水平，增加黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體、細胞色素卵巢蛋白及顆粒細胞mRNA表達水平[64]。

此外，小檗堿能通過PI3K/Akt途徑，改變血清激素水平、恢復(fù)卵巢形態(tài)病變、改善IR、細胞活力和抑制凋亡，實現(xiàn)對曲唑誘導(dǎo)PCOS的保護作用[65]；可上調(diào)豬卵母細胞miR-192轉(zhuǎn)錄水平，降低心型脂肪酸結(jié)合蛋白、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1、過氧化物酶體增生激活受體γ表達，增加過氧化物酶體增生激活受體γ磷酸化，抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化，增強豬卵母細胞體外成熟模型脂質(zhì)紊亂模型中脂質(zhì)代謝水平和提高豬卵母細胞質(zhì)量[66]。

6 對胃-腸道的保護作用

6.1 腸道損傷

小檗堿及相關(guān)中藥如黃連數(shù)千年來一直被廣泛應(yīng)用治療腹瀉等胃腸道疾病。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能緩解脫氧雪腐鐮刀菌醇暴露對仔豬空腸形態(tài)參數(shù)和小腸的損傷。進一步研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能增加小腸血清抗氧化酶和T細胞表面抗原表達，減少促炎細胞因子釋放，升高回腸和空腸黏膜緊密連接蛋白、封閉蛋白和跨膜蛋白，降低空腸和回腸中ERK、JNK和NF-κB水平[67]。

小檗堿能通過改善氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)Nrf2、SIRT1、叉形頭轉(zhuǎn)錄因子、GSK3β、Akt、mTOR、蛋白酪氨酸激酶和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）水平來顯著恢復(fù)甲氨蝶呤誘導(dǎo)的大鼠腸損傷組織的病理學(xué)異常[68]；能通過降低腸通透性，保護腸黏膜屏障，降低5-羥色胺受體4、F2R樣凝血酶/胰蛋白酶受體3、神經(jīng)肽Y、促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素受體2、IL-1β、血管活性腸肽、水通道蛋白8含量，增加一氧化氮合酶含量能明顯改善雙氯芬酸對SD大鼠腸損傷狀態(tài)[69]；小檗堿可增加緊密連接和黏附連接蛋白而減輕其損傷，改善微絨毛的形態(tài)來改善小鼠結(jié)腸上皮屏障受損狀態(tài)。

在創(chuàng)面愈合實驗中，小檗堿可通過促進細胞遷移，改善結(jié)腸腸上皮屏障功能障礙，促進細胞功能的恢復(fù)[70]；通過抑制全身IL-6、IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生，上調(diào)miR-132-3p表達；同時，在誘導(dǎo)NF-κB抑制蛋白α（IκBα）表達的同時，小檗堿能抑制叉頭框蛋白A1、p-IκBα、p65的表達，進而發(fā)揮對盲腸漿液誘導(dǎo)小鼠腸道損傷的保護作用[71]。

6.2 腸炎

臨床上，小檗堿能夠顯著緩解急性腸胃炎患者嘔吐、腹痛和腹瀉癥狀，縮短急性胃腸炎癥狀消失時間，改善白細胞計數(shù)和中性粒細胞百分比[70-72]。而且，小檗堿聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能夠促進感染性腹瀉患兒體溫恢復(fù)正常、改善腹瀉及腹痛癥狀，降低內(nèi)毒素、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-α、D-乳酸、二胺氧化酶水平[73]；聯(lián)合美沙拉嗪可緩解遠端潰瘍性結(jié)腸炎患者機體炎癥反應(yīng)[74]。

在潰瘍性結(jié)腸炎模型中，小檗堿還能緩解動物體質(zhì)量、結(jié)腸組織大體形態(tài)及結(jié)腸黏膜損傷指數(shù)的變化水平，降低血清和結(jié)腸組織促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α含量及蛋白水平，增加抗炎因子IL-10、TGF-β、IL-4含量及蛋白水平[75]，降低一氧化氮合成酶、NF-κB亞基p50、p65 mRNA表達，升高精氨酸酶mRNA表達水平和M2/M1巨噬細胞值[76]。不僅如此，小檗堿還能以宿主依賴的方式增加小鼠嗜黏蛋白阿克曼菌的豐度，顯著增加黏液蛋白產(chǎn)生基因轉(zhuǎn)錄和黏液蛋白的分泌，促進糞便中多胺的產(chǎn)生過程且不受真核多胺合成酶抑制劑的影響[69-77]。

6.3 慢性胃炎

在大鼠慢性萎縮性胃炎中，小檗堿可以改善胃組織病理特征，降低胃泌素，抑制炎癥因子NF-κB、TNF-α、環(huán)氧合酶-2、IL-6α、IL-17a、I型γ干擾素、以及TGF-β1軸相關(guān)信號TGF-β1、PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR、p70核糖體蛋白S6激酶表達，促進蛋白酪氨酸磷酸酶、LC3II表達[78-79]。

7 抗糖尿病及其并發(fā)癥

2型糖尿病是世界范圍內(nèi)發(fā)病率日益增高的代謝性疾病之一，且臨床上往往伴隨多種并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能通過多靶點、多通路調(diào)控治療2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，且具有良好的安全性[80]。

7.1 降糖作用

小檗堿能改善高脂加鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠IR、瘦素、空腹血糖、TC、三酰甘油等指標，降低TNF-α、IL-6及p-ERK/eIF2α通路相關(guān)蛋白的表達水平[81-82]；可抑制糖尿病大鼠的乙酰膽堿酯酶活性，上調(diào)血清中乙酰膽堿水平和肝組織中α7煙堿乙酰膽堿受體表達，下調(diào)IL-1β、TNF-α和NF-κB表達[83]；可顯著降C57BL/6J糖尿病小鼠相關(guān)生化指標，促進維甲酸X受體α的表達，降低肝臟中核受體亞家族3C組成員1表達[84]；能夠改善高脂飼料喂養(yǎng)小鼠糖耐量、IR指數(shù)，通過miR-146b/SIRT1途徑降低肝臟IR[85]；通過提高miR-106b的甲基化水平，激活β-catenin/轉(zhuǎn)錄因子4（transcription factor 4，TCF4）信號通路，促進腸道L細胞產(chǎn)生胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）[86]。

7.2 糖尿病腎病

小檗堿能通過多途徑來實現(xiàn)對糖尿病腎損傷的保護作用，如通過抑制IL-6、IL-1β、TNF-α、miR-1290等炎癥因子[87]、通過降低p-Akt、p-p65、p-IκBα等蛋白表達水平，升高腎母細胞瘤、足突蛋白蛋白表達水平抑制細胞遷移和促進劃痕愈合率[88-89]，通過調(diào)節(jié)AMPK/PGC-1α途徑來調(diào)控自噬活性[90]，通過Nrf2/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）/谷胱甘肽過氧化酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）通路降低環(huán)加氧酶2和長鏈脂酰輔酶A合成酶4的水平來緩解高糖誘導(dǎo)的細胞質(zhì)膜起泡、線粒體皺縮、細胞凋亡等過程，進而降低高糖誘導(dǎo)小鼠腎足MPC5細胞損傷。此外，研究還發(fā)現(xiàn)小檗堿能通過顯著上調(diào)鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1 mRNA和蛋白表達，促進小鼠小腸內(nèi)分泌STC-1細胞分泌GLP-1和葡萄糖消耗，進而發(fā)揮保護作用[91]。

7.3 妊娠糖尿病

小檗堿可改善妊娠糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。小檗堿能緩解高脂飼料誘導(dǎo)的妊娠期和哺乳期野生型C57BL/6雌性小鼠后代體質(zhì)量，胰島素分泌減少，心臟收縮時間增加等癥狀[92]，緩解后代心臟中心臟指數(shù)含量升高水平，增加脂肪酸攝取、氧化和電子傳遞鏈亞基相關(guān)心肌酶的表達，改善線粒體功能[93]。

7.4 對糖尿病和認知障礙的保護

認知障礙也是2型糖尿病的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿輔助治療可降低糖尿病患者精神分裂的癥狀[94]。小檗堿在改善糖代謝、降低IR的同時，還能有效降低海馬Tau、Aβ和Tau異常磷酸化表達，減少Aβ42生成，激活絲氨酸/蘇氨酸p21激活激酶/磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1信號通路，改善大鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，抑制海馬神經(jīng)元凋亡[95-96]；能通過抑制Rho/Rho相關(guān)蛋白激酶通路來提高糖尿病腦病大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶水平，減輕糖尿病大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力受損、皮質(zhì)神經(jīng)元紊亂、神經(jīng)元凋亡等認知功能障礙和病理損傷[97]。

此外，小檗堿和二甲雙胍聯(lián)用能顯著改善db/db轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)行為、腦海馬區(qū)中神經(jīng)細胞組織結(jié)構(gòu)和細胞形態(tài)[98-99]，與人參皂苷Rb1聯(lián)用可降低應(yīng)激下血漿皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素水平，減少慢性不可預(yù)測輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為，上調(diào)BDNF蛋白表達，與絞股藍皂苷或聯(lián)苯芬酯低劑量聯(lián)合給藥可以改善2型糖尿病小鼠和db/db小鼠代謝異常[100]。

7.5 糖尿病勃起障礙

Adefegha等[101]發(fā)現(xiàn)小檗堿能改善糖尿病誘發(fā)勃起功能障礙模型陰莖組織的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，提高睪酮、促黃體生成素和促卵泡激素水平，降低催乳素、乙酰膽堿酯酶、血管緊張素-1轉(zhuǎn)化酶水平。

7.6 糖尿病視網(wǎng)膜病變

Yin等[102]發(fā)現(xiàn)小檗堿可保護db/db轉(zhuǎn)基因小鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變模型的視網(wǎng)膜形態(tài)，降低糖原積累和TNF-α、IL-1β含量，下調(diào)動物視網(wǎng)膜中VEGF、VEGF受體2、缺氧誘導(dǎo)因子-1α和NF-κB、p65蛋白表達水平。

7.7 血管并發(fā)癥

研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過抑制CRP、IL-6和TNF-α水平，提高脂聯(lián)素水平；通過抑制胸主動脈血管平滑肌細胞增殖和遷移，降低TGF-β1、IL-6、TNF-α水平，來改善2型糖尿病大鼠胸主動脈的病理狀態(tài)，緩解肺動脈收縮減弱及對非內(nèi)皮依賴性松弛反應(yīng)增強的變化程度[103]。此外，小檗堿和雙乙酰丙酮氧釩聯(lián)用不僅降糖效果較單用更好，還能顯著改善模型動物血管中膜結(jié)構(gòu)、鈣化水平及機體抗氧化應(yīng)激能力，緩解血脂紊亂情況進而實現(xiàn)對血管損傷的保護作用[104]。

8 抗炎作用

炎癥在健康和多種病理生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能通過抑制花生四烯酸或脂多糖誘導(dǎo)人單核細胞中TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1、IL-6、IL-8和環(huán)氧合酶-2等因子水平，抑制NF-κB轉(zhuǎn)位進入細胞核而顯著減弱炎癥反應(yīng)[105]；能抑制雙鏈RNA誘導(dǎo)RAW264.7小鼠巨噬細胞中中性粒細胞數(shù)、前列腺素E2、FAS、白血病抑制因子、趨化因子和人巨噬細胞炎癥蛋白2的產(chǎn)生以及鈣的釋放，抑制p38 MAPK、ERK1/2、IκBα和STAT3的磷酸化[106]；能抑制脂多糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞、人臍靜脈內(nèi)皮細胞和人肺微血管內(nèi)皮細胞中LC3II/LC3I值水平，促進p62表達緩解自噬過程[107]；能抑制脂多糖誘導(dǎo)牛子宮內(nèi)膜上皮炎癥模型細胞中CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α表達，調(diào)節(jié)Nrf2活性來發(fā)揮其抗炎活性[108]。

不僅如此，在脂多糖誘導(dǎo)處理外周血單核細胞模型中，小檗堿能抑制TNF-α和IL-1β mRNA和蛋白表達以及其細胞因子分泌[109]。不僅如此，小檗堿吸入和注射2種方式均可抑制TLR4/ NF-κB和JAK2/STAT3信號通路，降低支氣管肺泡灌洗液和血清中促炎因子，減輕脂多糖誘導(dǎo)急性呼吸窘迫綜合征的病理過程[110]。

9 結(jié)語及展望

小檗堿在預(yù)防和治療器官損傷及代謝性疾病方面具有良好的臨床應(yīng)用前景，見圖2，且小檗堿也是許多中藥的主要質(zhì)控指標之一?；诖耍芯空邔π￠迚A展現(xiàn)出極大興趣，對小檗堿藥理活性進行了廣泛研究、總結(jié)和報道[111]，申請了許多重要專利[112]，并構(gòu)建了一系列的衍生物進行新藥篩選和研發(fā)[113]。但是，為了保證小檗堿的臨床安全合理使用，仍然需要研究者對小檗堿面臨的關(guān)鍵問題進行更加深入的研究。

9.1 完善標準，關(guān)注安全性問題

在西方國家，小檗堿提取物補充劑作為非處方藥可以在藥店和正規(guī)市場出售，不需要醫(yī)療處方和醫(yī)療監(jiān)督。雖然研究報道小檗堿補充劑被認為是耐受性良好和安全的，但其臨床指導(dǎo)原則的不完善有可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生?？偟膩碚f，食品和藥品監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)該盡快建立嚴格的法規(guī)監(jiān)管小檗堿作為膳食補充劑的生產(chǎn)和銷售。

9.2 改善小檗堿的生物利用度

小檗堿是一種重要的先導(dǎo)化合物，在藥物開發(fā)中具有很大的優(yōu)化潛力。小檗堿水溶性極低，口服吸收不良，口服生物利用度較差，是限制小檗堿臨床應(yīng)用的主要因素[114-115]。因此，研究者應(yīng)該盡可能通過現(xiàn)代技術(shù)，嘗試使用不同的劑型、給藥系統(tǒng)和技術(shù)，如固體分散體、微膠囊、納米粒、脂質(zhì)體、和自納米乳化等新型藥物載體來進一步提高其生物利用度和治療效果。此外，根據(jù)小檗堿在植物中的生長環(huán)境和相應(yīng)的代謝產(chǎn)物[116]，根據(jù)不同成分之間的協(xié)同作用，利用特定的原生植物代謝物來制備相應(yīng)的靶向給藥系統(tǒng)，以期改善小檗堿在新藥研發(fā)中的瓶頸問題。

9.3 采用新技術(shù)明確小檗堿的作用靶點

小檗堿生物分子靶點不明確直接制約了小檗堿在制藥領(lǐng)域的發(fā)展。非編碼RNA轉(zhuǎn)錄本和編碼mRNA上的非編碼區(qū)域在生物活動中的作用被逐漸挖掘[117]。因此，建議研究者可以嘗試針對RNA（包括編碼區(qū)和非編碼區(qū)）進行小檗堿相關(guān)疾病治療性藥物的開發(fā)。此外，腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能與藥物代謝產(chǎn)物、藥效存在著密切的關(guān)系。因此，深入研究腸道菌群變化、探討不同物種、不同狀態(tài)下細菌對小檗堿應(yīng)答的物種特異性和物種間功能共性[118-119]、生理病理狀態(tài)（如糖尿病和健康狀態(tài)下）對小檗堿吸收、代謝和藥效的影響，有助于更深入地了解小檗堿在不同疾病治療中的作用。

9.4 基于臨床真實使用環(huán)境深入探討小檗堿的意義

小檗堿在中藥真實使用環(huán)境中的作用和意義仍沒有被完全挖掘，如Feng等[120]發(fā)現(xiàn)小檗堿具有明顯抑制CYP3A4酶的活性。而且小檗堿的這種活性主要是通過降低孕烷X受體水平來抑制3A4的轉(zhuǎn)錄水平、通過泛素途徑來加速3A4的蛋白降解來實現(xiàn)的[121]。而中藥中的許多有效物質(zhì)，主要是毒性物質(zhì)，都是通過CYP3A4代謝酶進行代謝，那么從CYA3A4的角度進行小檗堿配伍減毒的機制研究，對于闡釋中藥臨床配伍使用是非常有益的。

參考文獻（略）

來 源：陳美琳，李芝奇，范琦琦，蔡 瓊，楊星月，顧渝林，郭思敏，林瑞超，趙崇軍．小檗堿藥理作用及其相關(guān)作用機制研究進展 [J]. 中草藥, 2022, 53(18): 5861-5872 .