漁藥藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)——藥物-受體學(xué)說

1.占領(lǐng)學(xué)說 C1ark于1926年提出的占領(lǐng)學(xué)說認(rèn)為：藥物效果與藥物占領(lǐng)受體數(shù)目成正比，藥物占領(lǐng)受體數(shù)目取決于細(xì)胞表面受體的密度和受體周圍的藥物濃度，當(dāng)全部受體被占領(lǐng)，即達(dá)到Emax。占領(lǐng)學(xué)說只適用于激動(dòng)藥，但不能解釋2個(gè)激動(dòng)藥激動(dòng)同樣受體而產(chǎn)生不同的Emax。

1954年Ariens修正了占領(lǐng)學(xué)說，他把決定藥物與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)的能力稱為內(nèi)在活性。藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力，而且還需要內(nèi)在活性才能激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。只有親和力而沒有內(nèi)在活性的藥物，雖可與受體結(jié)合，但不能激動(dòng)受體故不產(chǎn)生效應(yīng)。

1956年Stephenson又提出，藥物只占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，未經(jīng)占領(lǐng)的受體稱為儲(chǔ)備受體。因此，當(dāng)不可逆性結(jié)合或其它原因而喪失一部分受體時(shí)，并不會(huì)立即影響最大效應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)在活性不同的同類藥物產(chǎn)生同等強(qiáng)度效應(yīng)時(shí)，所占領(lǐng)受體的數(shù)目并不相等。激動(dòng)藥占領(lǐng)的受體必須達(dá)到一定閾值后才開始出現(xiàn)效應(yīng)。當(dāng)達(dá)到閾值后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí)，激動(dòng)效應(yīng)隨之增強(qiáng)。閾值以下被占領(lǐng)的受體稱為沉默受體。

2.速率學(xué)說 1961年P(guān)aton 提出了受體速率學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為影響藥物效應(yīng)的大小的主要因素不是受體被占領(lǐng)數(shù)量的多少，而是藥物分子與受體的結(jié)合速率。認(rèn)為每當(dāng)一個(gè)藥物分子和受體相碰撞時(shí)即可產(chǎn)生一定量的刺激，并能被傳到相應(yīng)效應(yīng)器而產(chǎn)生效應(yīng)。使用這一學(xué)說的簡單之處在于，僅以受體-藥物結(jié)合和解離速率參數(shù)即可推算結(jié)果，無須使用內(nèi)在活性和效能等參數(shù)。但問題在于這一學(xué)說無法解釋藥物與受體多種類型的相互作用。故這一學(xué)說被使用的范圍并不大。

3.二態(tài)模型學(xué)說 Kar1in A.和Changenx JP.分別提出了藥物受體作用的兩態(tài)學(xué)說，又稱變構(gòu)學(xué)說。它們都認(rèn)為受體存在活性狀態(tài)（R*）和非活性狀態(tài)（R）。兩者均可與藥物結(jié)合，而且活性和非活性受體之間也可以相互轉(zhuǎn)化，二者處于動(dòng)態(tài)平衡。激動(dòng)劑主要與R*結(jié)合形成R*A，而拮抗劑則主要形成RB。實(shí)際上激動(dòng)劑和拮抗劑分別推動(dòng)R*和R的轉(zhuǎn)換向著各自方向移動(dòng)。這兩種狀態(tài)的受體之比例及兩種狀態(tài)受體與藥物的親和力大小決定著生物效應(yīng)的大小。這種模型考慮到了受體與藥物間相互作用導(dǎo)致的受體活性改變，更接近于實(shí)際的藥物-受體反應(yīng)狀況，但用以直接說明藥物與效應(yīng)之間的定量關(guān)系尚不完備。

4.誘導(dǎo)契合學(xué)說 Kosh1and等提出的誘導(dǎo)契合學(xué)說，可以較好地解釋配基與受體結(jié)合的實(shí)際過程。即藥物與受體蛋白結(jié)合時(shí)，可誘使受體的空間構(gòu)象發(fā)生可逆改變，而且這種結(jié)構(gòu)變化即可導(dǎo)致生物效應(yīng)。而且這種學(xué)說也可以解釋藥物與受體之間的協(xié)作效應(yīng)。

圖 N2型乙酰膽堿受體陽離子通道分子結(jié)構(gòu)示意圖

需要注意的是，上述這些受體學(xué)說大多只能在某種特定的條件或范圍內(nèi)解釋受體與藥物的作用和受體與效應(yīng)之間的關(guān)系，均存在一定的局限性。