漁藥藥效學(xué)——漁藥的量效曲線 漁藥藥效學(xué)——受體的類型、分布與特性

藥物與受體結(jié)合形成復(fù)合物，引起一系列細(xì)胞反應(yīng)，從而引起最終效應(yīng)。不同的受體所處位置、本身結(jié)構(gòu)以及信息傳導(dǎo)過程各有不同，所引發(fā)的最終效應(yīng)也都不一樣。

1.離子通道受體 存在于快速反應(yīng)細(xì)胞膜上的受體，多為含離子通道的受體。離子通道受體的主要特征是：受體蛋白本身組成一個(gè)跨膜的離子通道（圖7），通道的開或關(guān)控制一些離子的跨膜流量，并通過改變細(xì)胞內(nèi)離子濃度影響細(xì)胞功能。通道的開關(guān)則由配基與受體的結(jié)合或解離控制。例如神經(jīng)肌肉接頭處的N2膽堿受體是由5個(gè)亞基在細(xì)胞膜內(nèi)呈五邊形排列圍成的鈉離子通道，當(dāng)乙酰膽堿與受體結(jié)合后，鈉通道開放，鈉離子內(nèi)流增加，膜去極化，肌肉開始收縮。

2.G蛋白偶聯(lián)受體，間接影響離子通道或第二信使 這是目前已發(fā)現(xiàn)的種類最多的受體類型，其激動(dòng)劑種類包括生物胺、蛋白激素、多肽激素、腦/腸多肽、花生四烯酸系列的活性物質(zhì)，淋巴細(xì)胞活性因子等。這類受體位于細(xì)胞膜，都由一條肽鏈形成，其N-末端在細(xì)胞膜外，為配體的結(jié)合部位；C末端在細(xì)胞內(nèi)，為G蛋白結(jié)合部位。而且肽鏈形成7個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)和相應(yīng)的三個(gè)細(xì)胞外和三個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)，所以這類受體又稱為7跨膜區(qū)受體（7TM）。7TM受體不僅具有共同的結(jié)構(gòu)特征，而且具有共同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)放大方式。這種結(jié)構(gòu)能夠穩(wěn)定G蛋白結(jié)構(gòu)，使它們能被脂質(zhì)雙分子層緊緊固定并保證它們不能進(jìn)入到胞質(zhì)中去（圖8）。

G蛋白是鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱，存在于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由α、β、γ三個(gè)亞單位組成的三聚體，靜息狀態(tài)時(shí)與GDP結(jié)合。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，相應(yīng)受體被激活，GDP-α、β、γ復(fù)合物在Mg2+參與下，結(jié)合的GDP與胞漿中GTP發(fā)生交換，GTP-α與β、γ分離并與相應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制結(jié)合，同時(shí)配體與受體分離。α亞單位內(nèi)在的GTP酶促使GTP水解為GDP，激活效應(yīng)機(jī)制，從而恢復(fù)原來的靜息狀態(tài)。G蛋白主要有兩類，一類為興奮性G-蛋白（GS），激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）使cAMP增加；另一類為抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC，使cAMP減少。G-蛋白還介導(dǎo)心鈉素及NO對(duì)鳥苷酸環(huán)化酶（GC）的激活作用。此外，G-蛋白對(duì)磷脂酶C、磷脂酶A2，Ca2+、K+離子通道等有重要調(diào)節(jié)作用。一個(gè)受體可激活多個(gè)G-蛋白，一個(gè)G-蛋白可以轉(zhuǎn)導(dǎo)多個(gè)信號(hào)給效應(yīng)器（effector），從而調(diào)節(jié)神經(jīng)、心肌、平滑肌等多種細(xì)胞的功能。

圖8 G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)

3.跨膜激酶活性受體，直接調(diào)節(jié)蛋白磷酸化 這一家族包括許多多肽激素和生長因子的受體，例如上皮生長因子、血小板生長因子及某些淋巴因子等。它們位于細(xì)胞膜，只有一個(gè)疏水的跨膜區(qū)段，包括細(xì)胞膜外結(jié)合域、跨膜區(qū)、細(xì)胞內(nèi)酶活性區(qū)幾個(gè)部分。受體分子本身不具有激酶活性，當(dāng)激動(dòng)劑與細(xì)胞膜外的識(shí)別部位結(jié)合后，其細(xì)胞內(nèi)某些可溶性酪氨酸激酶被激活，首先在特定的部位發(fā)生自身磷酸化，然后再將磷酸根轉(zhuǎn)移到其效應(yīng)器上，使效應(yīng)器蛋白的酪氨酸殘基被磷酸化，從而改變效應(yīng)器的活性（圖9）。

圖9 跨膜激酶活性受體作用機(jī)制

4.核受體，對(duì)DNA的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)節(jié)大多數(shù)甾體激素類受體屬于這一類型，如性腺激素受體（雄激素受體、雌激素受體、孕激素受體）、腎上腺皮質(zhì)激素受體（糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體）、甲狀腺激素受體、維甲酸受體、維生素D3受體等。這類受體位于細(xì)胞內(nèi)，主要是在細(xì)胞核上，細(xì)胞漿中也能檢測到該類受體。這類受體和核內(nèi)特定的DNA結(jié)合，并通過這種結(jié)合影響遺傳信息的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)其被激活后，可通過對(duì)DNA轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)影響蛋白質(zhì)的合成而導(dǎo)致生理或生化反應(yīng)。例如腎上腺皮質(zhì)激素激動(dòng)受體所產(chǎn)生的抗炎作用就是這種機(jī)制。作用于細(xì)胞內(nèi)受體的內(nèi)源性配基或外源性配基都必須透過細(xì)胞膜后才能起作用，因此要求配基具有一定的脂溶性(圖10)。

圖10 核受體作用機(jī)制