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漁藥藥物效應(yīng)動力學(xué)——受體與藥物的結(jié)合
1.親和力與內(nèi)在活性 藥物與受體結(jié)合形成復(fù)合物而引起效應(yīng),效應(yīng)強(qiáng)弱遵循質(zhì)量作用定律,即藥物作用強(qiáng)弱與藥物占領(lǐng)受體數(shù)目多少成正比,可用下列公式表示:
式中D代表藥物,R代表受體,DR代表藥物受體復(fù)合物,E代表效應(yīng)。藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生生理效應(yīng),不僅需要有親和力,而且還需要有內(nèi)在活性。親和力是指藥物與受體結(jié)合的能力,它反映出藥物的作用強(qiáng)度(效價(jià)強(qiáng)度);內(nèi)在活性是藥物與受體結(jié)合后激動受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力,它反映出藥物的最大效應(yīng)(效能)。當(dāng)親和力相等,藥物最大效應(yīng)取決于內(nèi)在活性;當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí),藥物作用強(qiáng)度取決于親和力的大小。親和力一般受采用藥物-受體復(fù)合物的解離常數(shù)(KD)的倒數(shù)(1/KD)來表示,KD是引起最大效應(yīng)一半時(shí)(即50%受體被占領(lǐng))的藥物劑量。
2.作用于受體的藥物分類 根據(jù)藥物與受體間親和力與內(nèi)在活性的不同,將藥物總體分為激動藥和拮抗藥兩大類
(1)激動藥 對受體既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物,能與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)。根據(jù)親和力和內(nèi)在活性不同,激動藥可分為:
①完全激動藥,是具有較強(qiáng)親和力和內(nèi)在活性(α=1)的藥物;
②部分激動藥,是對受體有較強(qiáng)的親和力,但內(nèi)在活性較弱(0<α<1)的藥物,單獨(dú)應(yīng)用,有較弱的效應(yīng),可與激動藥競爭受體;
③負(fù)性激動藥,也稱反轉(zhuǎn)激動藥,激動受體后產(chǎn)生激動藥相反的效應(yīng)。負(fù)性激動藥與受體結(jié)合后使受體構(gòu)型發(fā)生質(zhì)的改變,引起與激動藥相反的效應(yīng)。
(2)拮抗藥 也稱阻斷藥,是對受體有較強(qiáng)親和力,而無內(nèi)在活性(α=1)的藥物。根據(jù)藥物與受體的結(jié)合的可逆性,拮抗藥可分為:
①競爭性拮抗藥,由于與受體的結(jié)合是可逆的,可與激動藥競爭與受體結(jié)合;
②非競爭性拮抗藥,由于與受體的結(jié)合是牢固和相對不可逆的,或結(jié)合后引起受體構(gòu)型改變和活性降低,使激動藥無法完全對抗這種非競爭性改變,因而效應(yīng)降低。
3.受體與藥物的相互作用
(1)競爭性拮抗 競爭性拮抗發(fā)生在:①閾劑量增加;激動藥與拮抗藥之間;②激動藥與部分激動藥之間;③拮抗藥或部分激動藥與內(nèi)源性激動劑(遞質(zhì)、激素、內(nèi)在活性物質(zhì))之間。由于激動藥、拮抗藥和部分激動藥對受體都具有親和力,可相互競爭同一受體,發(fā)生競爭性結(jié)合或拮抗。它們與受體的結(jié)合是可逆的,合并用藥的效應(yīng)取決于各自藥物的濃度和親和力。觀察拮抗藥或部分激動藥對激動藥量-效曲線的影響是研究競爭性拮抗的常用方法。通常,先做激動藥的量-效曲線,把激動藥從受體部位清洗干凈后,加入固定濃度的拮抗藥或部分激動藥,再觀察在拮抗藥或部分激動藥存在下激動藥的量效曲線的變化(圖11)。
激動藥與拮抗藥的競爭性拮抗激動藥有強(qiáng)的內(nèi)在活性,與受體結(jié)合可引起藥理效應(yīng);拮抗藥無內(nèi)在活性,與受體結(jié)合后不產(chǎn)生效應(yīng)。拮抗藥存在時(shí),激動藥量效曲線發(fā)生下列變化:
②曲線平行右移(斜率不變),KD值增加;
圖11 不同藥量的競爭性拮抗劑、非競爭性拮抗劑、激動劑和部分激動劑相互作用量效關(guān)系圖
③Emax不變。根據(jù)拮抗藥對激動藥量效曲線的影響,可測定拮抗藥的pA2值,或是使激動藥的KD值增加一倍時(shí)拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)。pA2是使激動藥濃度提高一倍時(shí)所產(chǎn)生的效應(yīng)與原來的效應(yīng)相同時(shí)所用拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù),是衡量拮抗藥親和力的指標(biāo)。pA2越大,拮抗藥親和力越強(qiáng),對激動藥的阻斷作用越明顯。
激動藥與部分激動藥的競爭性拮抗部分激動藥存在時(shí)使激動藥的量效曲線發(fā)生下列變化:
①閾劑量減??;
②在激動藥劑量較小時(shí),量效曲線左移,說明部分激動藥起激動藥的作用;
③在激動藥劑量較大時(shí),量效曲線右移,說明部分激動藥起拮抗藥的作用;④Emax不變。
(2)非競爭性拮抗 有些拮抗藥與受體結(jié)合牢固,形成的復(fù)合物解離速度很慢,以致造成不可逆性結(jié)合,此時(shí),增大激動藥的濃度也無法達(dá)到原來的Emax。
非競爭性拮抗可使激動藥的量效曲線發(fā)生下列變化:
①曲線非平行右移;
②Emax降低.根據(jù)非競爭性拮抗藥使最大效應(yīng)降低的程度,可測得其pD2′值。pD2′是指使激動藥最大效應(yīng)降低一半所需非競爭性拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù),是衡量非競爭性拮抗藥親和力的參數(shù)。
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