漁藥藥物效應(yīng)動力學(xué)——受體與藥物的結(jié)合

1.親和力與內(nèi)在活性 藥物與受體結(jié)合形成復(fù)合物而引起效應(yīng)，效應(yīng)強(qiáng)弱遵循質(zhì)量作用定律，即藥物作用強(qiáng)弱與藥物占領(lǐng)受體數(shù)目多少成正比，可用下列公式表示：

式中D代表藥物，R代表受體，DR代表藥物受體復(fù)合物，E代表效應(yīng)。藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生生理效應(yīng)，不僅需要有親和力，而且還需要有內(nèi)在活性。親和力是指藥物與受體結(jié)合的能力，它反映出藥物的作用強(qiáng)度（效價(jià)強(qiáng)度）；內(nèi)在活性是藥物與受體結(jié)合后激動受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力，它反映出藥物的最大效應(yīng)（效能）。當(dāng)親和力相等，藥物最大效應(yīng)取決于內(nèi)在活性；當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，藥物作用強(qiáng)度取決于親和力的大小。親和力一般受采用藥物-受體復(fù)合物的解離常數(shù)（KD）的倒數(shù)（1/KD）來表示，KD是引起最大效應(yīng)一半時(shí)（即50%受體被占領(lǐng)）的藥物劑量。

2.作用于受體的藥物分類 根據(jù)藥物與受體間親和力與內(nèi)在活性的不同，將藥物總體分為激動藥和拮抗藥兩大類

（1）激動藥 對受體既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，能與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)。根據(jù)親和力和內(nèi)在活性不同，激動藥可分為：

①完全激動藥，是具有較強(qiáng)親和力和內(nèi)在活性（α=1）的藥物；

②部分激動藥，是對受體有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性較弱（0<α<1）的藥物，單獨(dú)應(yīng)用，有較弱的效應(yīng)，可與激動藥競爭受體；

③負(fù)性激動藥，也稱反轉(zhuǎn)激動藥，激動受體后產(chǎn)生激動藥相反的效應(yīng)。負(fù)性激動藥與受體結(jié)合后使受體構(gòu)型發(fā)生質(zhì)的改變，引起與激動藥相反的效應(yīng)。

（2）拮抗藥 也稱阻斷藥，是對受體有較強(qiáng)親和力，而無內(nèi)在活性（α=1）的藥物。根據(jù)藥物與受體的結(jié)合的可逆性，拮抗藥可分為：

①競爭性拮抗藥，由于與受體的結(jié)合是可逆的，可與激動藥競爭與受體結(jié)合；

②非競爭性拮抗藥，由于與受體的結(jié)合是牢固和相對不可逆的，或結(jié)合后引起受體構(gòu)型改變和活性降低，使激動藥無法完全對抗這種非競爭性改變，因而效應(yīng)降低。

3.受體與藥物的相互作用

（1）競爭性拮抗 競爭性拮抗發(fā)生在：①閾劑量增加；激動藥與拮抗藥之間；②激動藥與部分激動藥之間；③拮抗藥或部分激動藥與內(nèi)源性激動劑（遞質(zhì)、激素、內(nèi)在活性物質(zhì)）之間。由于激動藥、拮抗藥和部分激動藥對受體都具有親和力，可相互競爭同一受體，發(fā)生競爭性結(jié)合或拮抗。它們與受體的結(jié)合是可逆的，合并用藥的效應(yīng)取決于各自藥物的濃度和親和力。觀察拮抗藥或部分激動藥對激動藥量-效曲線的影響是研究競爭性拮抗的常用方法。通常，先做激動藥的量-效曲線，把激動藥從受體部位清洗干凈后，加入固定濃度的拮抗藥或部分激動藥，再觀察在拮抗藥或部分激動藥存在下激動藥的量效曲線的變化（圖11）。

激動藥與拮抗藥的競爭性拮抗激動藥有強(qiáng)的內(nèi)在活性，與受體結(jié)合可引起藥理效應(yīng)；拮抗藥無內(nèi)在活性，與受體結(jié)合后不產(chǎn)生效應(yīng)。拮抗藥存在時(shí)，激動藥量效曲線發(fā)生下列變化：

②曲線平行右移（斜率不變），KD值增加；

圖11 不同藥量的競爭性拮抗劑、非競爭性拮抗劑、激動劑和部分激動劑相互作用量效關(guān)系圖

③Emax不變。根據(jù)拮抗藥對激動藥量效曲線的影響，可測定拮抗藥的pA2值，或是使激動藥的KD值增加一倍時(shí)拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)。pA2是使激動藥濃度提高一倍時(shí)所產(chǎn)生的效應(yīng)與原來的效應(yīng)相同時(shí)所用拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)，是衡量拮抗藥親和力的指標(biāo)。pA2越大，拮抗藥親和力越強(qiáng)，對激動藥的阻斷作用越明顯。

激動藥與部分激動藥的競爭性拮抗部分激動藥存在時(shí)使激動藥的量效曲線發(fā)生下列變化：

①閾劑量減??；

②在激動藥劑量較小時(shí)，量效曲線左移，說明部分激動藥起激動藥的作用；

③在激動藥劑量較大時(shí)，量效曲線右移，說明部分激動藥起拮抗藥的作用；④Emax不變。

（2）非競爭性拮抗 有些拮抗藥與受體結(jié)合牢固，形成的復(fù)合物解離速度很慢，以致造成不可逆性結(jié)合，此時(shí)，增大激動藥的濃度也無法達(dá)到原來的Emax。

非競爭性拮抗可使激動藥的量效曲線發(fā)生下列變化：

①曲線非平行右移；

②Emax降低.根據(jù)非競爭性拮抗藥使最大效應(yīng)降低的程度，可測得其pD2′值。pD2′是指使激動藥最大效應(yīng)降低一半所需非競爭性拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)，是衡量非競爭性拮抗藥親和力的參數(shù)。